De GRAFT-studie: evaluatie van transplantaatfunctie, afstoting en cardiale allograftvasculopathie bij ontvangers van eerste harttransplantaties.

Objectief

1. Om de relatie tussen myocardiale perfusie, coronaire anatomie en longitudinale myocardfunctie bij hartgetransplanteerde (HTX) patiënten met en zonder coronaire allograft vasculopathie (CAV) te beoordelen.
2. Evaluatie van de systolische en diastolische capaciteit tijdens inspanning bij HTX-patiënten met en zonder CAV.
3. Evaluatie van niet-invasieve methoden voor CAV-diagnose.
4. Om de linker ventrikel (LV) en rechter ventrikel (RV) functie te beoordelen in de acute fase en tijdens de follow-up (5 keer) het eerste jaar na transplantatie en bovendien geavanceerde echocardiografische evaluatie van de transplantaatfunctie te vergelijken met cardiale magnetische resonantie beeldvorming (CMRI) , rechterhartkatheterisatie en positronemissietomografie (PET).
5. Ten slotte, om de impact van acute en herhaalde afstoting op de functie van het myocardtransplantaat te evalueren, gemeten met standaard 2D-echocardiografie en geavanceerde echocardiografie met analyse van de longitudinale myocardfunctie.

Hypothese

1. Timing van ontwikkeling en mate van CAV kunnen niet-invasief worden gemeten door longitudinale deformatiemeting van het myocard te combineren door geavanceerde echocardiografie en coronaire stroomsnelheidsreserve (CFVR) door echocardiografie en PET. Deze combinatie van methoden kan CAV detecteren voordat het angiografisch visueel is en geeft aanvullende informatie over de impact op de functie van het myocardtransplantaat. Deze opstelling is mogelijk geschikter voor de evaluatie van de myocardtransplantaatfunctie en CAV dan standaard echocardiografie en coronaire angiografie (CAG). Optische coherentietomografie (OCT) kan CAV in vroege fasen detecteren en geeft aanvullende karakterisering van de plaque.
2. Moderne niet-invasieve methoden (longitudinale deformatie, 3D-echocardiografie, CMRI en PET) kunnen worden gebruikt bij de beoordeling van de RV- en LV-myocardfunctie en vertegenwoordigen meer geldige markers van de functie dan standaard echocardiografie bij HTX-patiënten.
3. Tijdens inspanning zullen patiënten met CAV een gestoorde longitudinale myocarddeformatie en restrictieve vulling vertonen met significant toenemende LV- en RV-vuldrukken.
4. Myocardiale longitudinale deformatie is een betere marker voor acute afstoting dan conventionele ejectiefractie (EF). Na een episode van ernstige acute afstoting zal de transplantaatfunctie verbeteren, maar gevallen van herhaalde afstoting zullen leiden tot een verminderde longitudinale systolische functie met behoud van LV EF.

Achtergrond De gemiddelde overleving na HTX in ons centrum is 15,6 jaar. Complicaties blijven frequent en ernstig. In het eerste postoperatieve jaar zijn transplantaatfalen, afstoting en infectie de belangrijkste doodsoorzaken. Bij langdurige follow-up zijn CAV en maligniteiten de belangrijkste doodsoorzaken.

CAV wordt gekenmerkt door diffuse concentrische intima-verdikking waarbij zowel epicardiale vaten als het coronaire microvasculaire systeem betrokken zijn. Na 10 jaar vertoont meer dan 50% van de patiënten angiografische tekenen van CAV.

In onze klinische benadering worden HTX-patiënten gevolgd met jaarlijkse CAG en standaard echocardiografie met schatting van LV systolische functie door EF. EF ligt vaak binnen het normale bereik, ook al zijn CAV-laesies duidelijk door CAG, wat suggereert dat LV EF een ongeschikte parameter is voor het detecteren van een verminderde myocardfunctie bij CAV. Symptomen van transplantaatdisfunctie presenteren zich eerst met ernstige CAV. Studies hebben aangetoond dat CAG CAV in vroege fasen vaak over het hoofd ziet. OCT is een nieuwe intravasculaire beeldvormingsmodaliteit met uitstekende ruimtelijke resolutie. Het is gebruikt in een paar kleine cross-sectionele onderzoeken met HTX-patiënten en lijkt een veelbelovend hulpmiddel voor het detecteren van CAV en geeft aanvullende karakterisering van de plaque.

Bij verschillende hartaandoeningen is het algemeen bekend dat ischemie en fibrose vaak de endocardiale longitudinaal georiënteerde lagen aantasten, wat leidt tot een abnormale systolische functie van zowel LV als RV. Longitudinale deformatie door weefsel Doppler en stamanalyse is gebleken betere markers te zijn voor de systolische functie bij HTX-patiënten in vergelijking met standaardmetingen zoals LV EF. Longitudinale LV systolische functie is afhankelijk van endocardiale perfusie. CFVR vertegenwoordigt het vermogen van de coronaire circulatie om uit te zetten als gevolg van verhoogde myocardiale metabolische eisen en wordt uitgedrukt door het verschil tussen de hyperemische en ruststroom. Er is aangetoond dat CFVR correleert met de mate van verminderde longitudinale deformatie bij een myocardinfarct. CFVR-metingen bij HTX-patiënten met kleuren Doppler-echocardiografie en PET-scan hebben een significante correlatie met CAV aangetoond.

RV-falen is een vroege, mogelijk fatale, complicatie bij HTX. Standaard echocardiografische metingen lijken de algehele RV systolische prestatie en klinische toestand van de patiënt niet weer te geven. Eerdere onderzoeken hebben een verminderde RV-functie gevonden na HTX, maar de meeste onderzoeken naar de RV-functie werden niet uitgevoerd met gelijktijdige rechterhartkatheterisatie of beoordeling van RV EF door CMRI (gouden standaard). Over het algemeen zijn de functie en verandering in de tijd van RV niet volledig bestudeerd met behulp van moderne echocardiografische technieken of beoordeling door CMRI.

Acute afstoting is een ontstekingsreactie die het meest voorkomt in de eerste 6 maanden na HTX. Tweederde krijgt binnen het eerste jaar te maken met afwijzingen.

Afwijzingen zijn vaak asymptomatisch en gaan gepaard met een slecht resultaat, waaronder de ontwikkeling van CAV. Patiënten worden gevolgd met routinematige biopsieën (gouden standaard), maar deze zijn duur, tijdrovend en onhandig voor de patiënt. De rol van conventionele echocardiografie heeft nog geen significante rol gevonden in de diagnostiek van acute afstoting en bovendien is niet goed beschreven hoe herhaalde afstotingen de transplantaatfunctie beïnvloeden.

Onderzoeksdoel, opzet en methoden Studie 1 Opzet: een cross-sectionele studie bestaande uit 50 stabiele HTX-patiënten. Deze zullen worden geselecteerd met 25 patiënten met geen of lichte CAV en 25 patiënten met matige of ernstige CAV. 25 gematchte controles.

methoden:

De ernst van CAV wordt beoordeeld door:

• CAG geleverd met OCT.
• CFVR-meting door echocardiografie met adenosine-geïnduceerde hyperemie.
• CFVR-meting met H215O-PET.

Graftfunctie zal worden geëvalueerd door:

• 2D- en 3D-echocardiografie (inclusief longitudinale vervorming en weefseldoppler)
• Diastolische (en systolische) stresstest: Fietsoefeningen met gelijktijdige echocardiografie en rechterhartkatheterisatie.

Er worden bloedmonsters genomen voor analyse van markers van myocardfibrose, CRP, TNT en NT-proBNP.

Studie 2 Design: Een prospectieve cohortstudie met 20 pas getransplanteerde patiënten over een periode van 12 maanden.

Methoden: LV- en RV-functie worden gemeten door:

• 2D- en 3D-echocardiografie (inclusief longitudinale vervorming, weefseldoppler, CFVR, LV en RV EF),
• CMRI voor LV en RV EF, rek en massa
• Katheterisatie van het rechter hart
• H215O-PET bij aanvang en na 3 maanden bij de beoordeling van de RV-functie
• Coronaire angiografie na 3 en 12 maanden wordt geleverd met OCT voor vroege tekenen van CAV-ontwikkeling.

Biopsies worden na transplantatie uitgevoerd volgens het routineprotocol. Bloedmonsters voor analyse van markers van myocardfibrose, CRP, TNT en NT-proBNP.

Studie 3 Design: Prospectief onderzoek naar correlatie tussen transplantaatfunctie, CAV en afstoting. Informatie over eerdere episodes van acute afstoting wordt retrospectief verzameld. Studiedoelen zijn alle levende HTX-patiënten (ca. 200) in de periode 2011-2013.

Methoden: geavanceerde echocardiografie (inclusief longitudinale deformatie en weefseldoppler), biopsieën (afstotingsevaluatie) en CAG (CAV-evaluatie).

Publicatieplan:

Zowel positieve als negatieve resultaten van studie 1-3 zullen worden gepubliceerd. We streven ernaar studie 1-3 te publiceren in intercollegiale toetsing van internationale, wetenschappelijke tijdschriften. Studie 3 wordt naar verwachting in 2014 gepubliceerd en studie 1 en 2 in 2016. MD, promovendus Tor Skibsted Clemmensen zal de manuscripten opstellen en de eerste auteur hiervan zijn.

Ethische overwegingen Adenosine, gebruikt voor CFVR-metingen en PET, veroorzaakt vaak lichte blozen in het gezicht, ongemak op de borst en dyspneu. Na onderbroken infusie duren de symptomen minder dan een minuut, aangezien de rusttijd minder dan 10 seconden is.

Rechterhartkatheterisatie maakt deel uit van het standaardprotocol na HTX. Alleen patiënten in studie 1 zouden meer katheterisaties moeten ondergaan dan normaal. Complicaties zijn zeldzaam bij ervaren operators.

De stralingsdosis van H215O-PET is 2-2,5 mSv, ongeveer gelijk aan een jaar achtergrondstraling. Patiënten in onderzoek 1 ondergaan één onderzoek, patiënten in onderzoek 2 twee onderzoeken.

Er worden geen extra CAG's gemaakt in de studies. OCT-onderzoek wordt als zeer veilig beschouwd met een risico op complicaties <0,5%.

De onderzoekers zijn ervan overtuigd dat de mogelijke risico's niet opwegen tegen de verwachte voordelen van deze studie en er zullen geen studiegerelateerde onderzoeken worden uitgevoerd totdat het formulier voor geïnformeerde toestemming is ondertekend.

Het Regionaal Wetenschappelijk Ethisch Comité van Midden-Denemarken heeft de studies goedgekeurd.