GRAFT-studien: Evaluering av graftfunksjon, avstøtning og kardial allograft vaskulopati hos første hjertetransplantasjonsmottakere.

Objektiv

1. For å vurdere sammenhengen mellom myokardperfusjon, koronar anatomi og longitudinell myokardfunksjon hos hjertetransplanterte (HTX) pasienter med og uten koronar allograft vaskulopati (CAV).
2. Evaluering av systolisk og diastolisk kapasitet under trening hos HTX-pasienter med og uten CAV.
3. Evaluering av ikke-invasive metoder for CAV-diagnose.
4. For å vurdere venstre ventrikkel (LV) og høyre ventrikkel (RV) funksjon i akuttfasen og under oppfølging (5 ganger) det første året etter transplantasjon og videre å sammenligne avansert ekkokardiografisk evaluering av graftfunksjon med hjertemagnetisk resonansavbildning (CMRI) , høyre hjertekateterisering og positronemisjonstomografi (PET).
5. Til slutt, for å evaluere virkningen av akutt og repeterende avvisning på myokardtransplantatfunksjon målt ved standard 2D ekkokardiografi og avansert ekkokardiografi med analyse av longitudinell myokardfunksjon.

Hypotese

1. Tidspunkt for utvikling og grad av CAV kan måles non-invasivt ved å kombinere myokardial longitudinell deformasjonsmåling ved avansert ekkokardiografi og koronar strømningshastighetsreserve (CFVR) ved ekkokardiografi og PET. Denne kombinasjonen av metoder kan oppdage CAV før det er angiografisk visuelt og gir tilleggsinformasjon om påvirkningen på myokardtransplantatfunksjonen. Dette oppsettet kan være mer hensiktsmessig ved evaluering av myokardtransplantatfunksjonen og CAV enn standard ekkokardiografi og koronar angiografi (CAG). Optisk koherenstomografi (OCT) kan oppdage CAV i tidlige faser og gir supplerende karakterisering av plakket.
2. Moderne ikke-invasive metoder (longitudinell deformasjon, 3D ekkokardiografi, CMRI og PET) kan brukes i vurdering av RV og LV myokardfunksjon og representerer mer valide markører for funksjonen enn standard ekkokardiografi hos HTX-pasienter.
3. Under trening vil pasienter med CAV vise svekket longitudinell myokarddeformasjon og restriktiv fylling med betydelig økende LV- og RV-fyllingstrykk.
4. Myokard langsgående deformasjon er en bedre markør for akutte avstøtninger enn konvensjonell ejeksjonsfraksjon (EF). Etter en episode med alvorlig akutt avstøtning vil graftfunksjonen forbedres, men tilfeller av gjentatte avstøtinger vil føre til nedsatt longitudinell systolisk funksjon med bevart LV EF.

Bakgrunn Gjennomsnittlig overlevelse etter HTX ved vårt senter er 15,6 år. Komplikasjoner forblir hyppige og alvorlige. I det første postoperative året er de viktigste dødsårsakene graftsvikt, avstøtninger og infeksjon. Ved langtidsoppfølging er hovedårsakene til død CAV og maligniteter.

CAV er preget av diffus konsentrisk intima-fortykkelse som involverer både epikardiale kar og det koronare mikrovaskulære systemet. Etter 10 år viser mer enn 50 % av pasientene angiografiske tegn på CAV.

I vår kliniske tilnærming følges HTX-pasienter med årlig CAG og standard ekkokardiografi med estimering av LV systolisk funksjon ved EF. EF er ofte innenfor normalområdet selv om CAV-lesjoner er tydelige av CAG, noe som tyder på at LV EF er en upassende parameter for å oppdage nedsatt myokardfunksjon i CAV. Symptomer på graftdysfunksjon viser seg først med alvorlig CAV. Studier har vist at CAG ofte savner CAV i tidlige faser. OCT er en ny intravaskulær avbildningsmodalitet med utmerket romlig oppløsning. Det har blitt brukt i noen få små tverrsnittsstudier med HTX-pasienter og virker som et lovende verktøy for å oppdage CAV og gir supplerende karakterisering av plakket.

Ved ulike hjertesykdommer er det velkjent at iskemi og fibrose ofte påvirker de endokardielle langsgående orienterte lagene som fører til unormal systolisk funksjon av både LV og RV. Longitudinell deformasjon ved vevsdoppler og belastningsanalyse har vist seg å være bedre markører for systolisk funksjon hos HTX-pasienter sammenlignet med standardmålinger som LV EF. Longitudinell LV systolisk funksjon er avhengig av endokardial perfusjon. CFVR representerer kapasiteten til koronarsirkulasjonen til å utvide seg på grunn av økte myokardiske metabolske krav og uttrykkes ved forskjellen mellom hyperemisk og hvilende flyt. CFVR har vist seg å korrelere med graden av redusert longitudinell deformasjon ved hjerteinfarkt. CFVR-målinger hos HTX-pasienter med fargedoppler-ekkokardiografi og PET-skanning har vist en signifikant korrelasjon til CAV.

RV-svikt er en tidlig, potensielt dødelig, komplikasjon til HTX. Standard ekkokardiografisk måling ser ikke ut til å reflektere den generelle systoliske ytelsen til RV og den kliniske statusen til pasienten. Tidligere studier har funnet nedsatt RV-funksjon etter HTX, men de fleste studier av RV-funksjon ble ikke utført med samtidig høyre hjertekateterisering eller vurdering av RV EF ved CMRI (gylden standard). Generelt er funksjonen og endringen over tid av RV ikke fullt ut studert ved bruk av moderne ekkokardiografiske teknikker eller vurdering ved CMRI.

Akutt avstøtning er en inflammatorisk respons som oftest er de første 6 månedene etter HTX. To tredjedeler opplever avvisningsepisoder i løpet av det første året.

Avvisninger er ofte asymptomatiske og assosiert med dårlig resultat, inkludert utvikling av CAV. Pasienter følges med rutinebiopsier (gullstandard), men disse er dyre, tidkrevende og upraktiske for pasienten. Rollen til konvensjonell ekkokardiografi har ennå ikke funnet en signifikant rolle i diagnostikken av akutte avstøtninger, og dessuten er ikke godt beskrevet hvordan gjentatte avstøtninger påvirker graftfunksjonen.

Studiemål, design og metoder Studie 1 Design: En tverrsnittsstudie bestående av 50 stabile HTX-pasienter. Disse vil bli valgt med 25 pasienter uten eller lett CAV og 25 pasienter med moderat eller alvorlig CAV. 25 matchede kontroller.

Metoder:

Alvorlighetsgraden av CAV vil bli evaluert av:

• CAG levert med OCT.
• CFVR-måling ved ekkokardiografi med adenosinindusert hyperemi.
• CFVR-måling med H215O-PET.

Graftfunksjonen vil bli evaluert av:

• 2D og 3D ekkokardiografi (inkludert langsgående deformasjon og vevsdoppler)
• Diastolisk (og systolisk) stresstest: Sykkeltrening med samtidig ekkokardiografi og høyre hjertekateterisering.

Det tas blodprøver for analyse av myokardfibrosemarkører, CRP, TNT og NT-proBNP.

Studie 2 Design: En prospektiv kohortstudie med 20 nytransplanterte pasienter over en periode på 12 måneder.

Metoder: LV- og RV-funksjon skal måles ved:

• 2D og 3D ekkokardiografi (inkludert langsgående deformasjon, vevsdoppler, CFVR, LV og RV EF),
• CMRI for LV og RV EF, strain og masse
• Høyre hjertekateterisering
• H215O-PET ved baseline og etter 3 måneder ved vurdering av RV-funksjon
• Koronar angiografi etter 3 og 12 måneder vil bli levert med OCT for tidlige tegn på CAV-utvikling.

Biopsier utføres i henhold til rutinemessig protokoll etter transplantasjon. Blodprøver for analyse av myokardfibrosemarkører, CRP, TNT og NT-proBNP.

Studie 3 Design: Prospektiv undersøkelse av korrelasjon mellom graftfunksjon, CAV og avvisning. Informasjon om tidligere episoder med akutt avvisning samles inn retrospektivt. Studiemål er alle levende HTX-pasienter (ca. 200) i perioden 2011-2013.

Metoder: Avansert ekkokardiografi (inkludert longitudinell deformasjon og vevsdoppler), biopsier (avvisningsevaluering) og CAG (CAV-evaluering).

Publiseringsplan:

Positivt så vel som negativt resultat fra studie 1-3 vil bli publisert. Vi tar sikte på å publisere studie 1-3 i fagfellevurdering internasjonale, vitenskapelige tidsskrifter. Studie 3 forventes å bli publisert i 2014 og studie 1 og 2 i 2016. MD, PhD-student Tor Skibsted Clemmensen vil utarbeide manuskriptene og være 1. forfatter av dette.

Etiske vurderinger Adenosin, brukt til CFVR-måling og PET, forårsaker ofte mild rødme i ansiktet, ubehag i brystet og dyspné. Etter avbrutt infusjon varer symptomene mindre enn ett minutt siden pausen er under 10 sekunder.

Høyre hjertekateterisering er en del av standardprotokollen etter HTX. Bare pasienter i studie 1 kan bli utsatt for flere kateteriseringer enn normalt. Komplikasjoner er sjeldne med erfarne operatører.

Stråledosen av H215O-PET er 2-2,5 mSv, omtrent det samme som ett års bakgrunnsstråling. Pasienter i studie 1 skal gjennomgå én undersøkelse, pasienter i studie 2 to undersøkelser.

Ingen ytterligere CAG er laget i studiene. OCT-undersøkelse anses som svært trygg med risiko for komplikasjoner <0,5 %.

Etterforskerne er overbevist om at de mulige risikoene oppveies av de forventede fordelene fra denne studien, og ingen studierelaterte undersøkelser vil bli utført før informert samtykke er signert.

Regional vitenskapsetisk komité i Midt-Danmark har godkjent studiene.