Lo studio GRAFT: valutazione della funzione dell'innesto, del rigetto e della vasculopatia dell'allotrapianto cardiaco nei destinatari del primo trapianto di cuore.

Obbiettivo

1. Valutare la relazione tra perfusione miocardica, anatomia coronarica e funzione miocardica longitudinale in pazienti trapiantati di cuore (HTX) con e senza vasculopatia coronarica da allotrapianto (CAV).
2. Valutazione della capacità sistolica e diastolica durante l'esercizio in pazienti HTX con e senza CAV.
3. Valutazione di metodi non invasivi per la diagnosi di CAV.
4. Valutare la funzione del ventricolo sinistro (LV) e del ventricolo destro (RV) nella fase acuta e durante il follow-up (5 volte) il primo anno dopo il trapianto e inoltre confrontare la valutazione ecocardiografica avanzata della funzione del trapianto con la risonanza magnetica cardiaca (CMRI) , cateterizzazione del cuore destro e tomografia ad emissione di positroni (PET).
5. Infine, per valutare l'impatto del rigetto acuto e ripetitivo sulla funzione dell'innesto miocardico misurato mediante ecocardiografia 2D standard ed ecocardiografia avanzata con analisi della funzione miocardica longitudinale.

Ipotesi

1. I tempi di sviluppo e il grado di CAV possono essere misurati in modo non invasivo combinando la misurazione della deformazione longitudinale del miocardio mediante ecocardiografia avanzata e la riserva di velocità del flusso coronarico (CFVR) mediante ecocardiografia e PET. Questa combinazione di metodi può rilevare la CAV prima che sia visiva angiografica e fornisce informazioni supplementari sull'impatto sulla funzione dell'innesto miocardico. Questa configurazione potrebbe essere più appropriata nella valutazione della funzione dell'innesto miocardico e della CAV rispetto all'ecocardiografia standard e all'angiografia coronarica (CAG). La tomografia a coerenza ottica (OCT) è in grado di rilevare CAV nelle fasi iniziali e fornisce una caratterizzazione supplementare della placca.
2. I moderni metodi non invasivi (deformazione longitudinale, ecocardiografia 3D, CMRI e PET) possono essere utilizzati nella valutazione della funzione miocardica RV e LV e rappresentano marcatori più validi della funzione rispetto all'ecocardiografia standard nei pazienti HTX.
3. Durante l'esercizio i pazienti con CAV mostreranno una deformazione miocardica longitudinale compromessa e un riempimento restrittivo con un aumento significativo delle pressioni di riempimento del ventricolo sinistro e del ventricolo destro.
4. La deformazione longitudinale del miocardio è un indicatore migliore di rigetto acuto rispetto alla frazione di eiezione convenzionale (FE). Dopo un episodio di rigetto acuto grave, la funzione dell'innesto migliorerà, ma i casi di rigetto ripetitivo porteranno a una funzione sistolica longitudinale compromessa con EF del ventricolo sinistro preservato.

Contesto La sopravvivenza media dopo HTX presso il nostro centro è di 15,6 anni. Le complicazioni rimangono frequenti e gravi. Nel primo anno postoperatorio le principali cause di morte sono il fallimento del trapianto, il rigetto e l'infezione. Al follow-up a lungo termine le principali cause di morte sono CAV e tumori maligni.

La CAV è caratterizzata da un diffuso ispessimento intimale concentrico che coinvolge sia i vasi epicardici che il sistema microvascolare coronarico. Dopo 10 anni più del 50% dei pazienti presenta segni angiografici di CAV.

Nel nostro approccio clinico i pazienti HTX sono seguiti con CAG annuale ed ecocardiografia standard con stima della funzione sistolica ventricolare sinistra mediante EF. La FE è spesso nei limiti della norma anche se le lesioni da CAV sono evidenti al CAG, suggerendo che la FE del ventricolo sinistro è un parametro inappropriato per rilevare una funzione miocardica compromessa nella CAV. I sintomi della disfunzione del trapianto si presentano dapprima con CAV grave. Gli studi hanno dimostrato che il CAG spesso manca il CAV nelle fasi iniziali. L'OCT è una nuova modalità di imaging intravascolare con un'eccellente risoluzione spaziale. È stato utilizzato in alcuni piccoli studi trasversali con pazienti HTX e sembra uno strumento promettente per rilevare CAV e fornisce una caratterizzazione supplementare della placca.

In varie malattie cardiache è ben noto che l'ischemia e la fibrosi colpiscono spesso gli strati endocardici orientati longitudinalmente portando a una funzione sistolica anomala sia del ventricolo sinistro che del ventricolo destro. La deformazione longitudinale mediante Doppler tissutale e l'analisi della deformazione hanno dimostrato di essere marcatori migliori per la funzione sistolica nei pazienti HTX rispetto alle misurazioni standard come LV EF. La funzione sistolica longitudinale del ventricolo sinistro dipende dalla perfusione endocardica. CFVR rappresenta la capacità del circolo coronarico di dilatarsi, a causa delle aumentate richieste metaboliche del miocardio ed è espressa dalla differenza tra il flusso iperemico e quello a riposo. È stato dimostrato che la CFVR è correlata al grado di ridotta deformazione longitudinale nell'infarto del miocardio. Le misurazioni CFVR nei pazienti HTX con ecocardiografia color Doppler e scansione PET hanno mostrato una correlazione significativa con CAV.

L'insufficienza del ventricolo destro è una complicazione precoce, potenzialmente fatale, dell'HTX. La misurazione ecocardiografica standard non sembra riflettere la performance sistolica ventricolare destra complessiva e lo stato clinico del paziente. Studi precedenti hanno riscontrato una compromissione della funzione del ventricolo destro dopo HTX, ma la maggior parte degli studi sulla funzione del ventricolo destro non sono stati eseguiti con il cateterismo cardiaco destro simultaneo o la valutazione della FE del ventricolo destro mediante CMRI (golden standard). Nel complesso, la funzione e il cambiamento nel tempo del RV non sono stati completamente studiati utilizzando le moderne tecniche ecocardiografiche o la valutazione mediante CMRI.

Il rigetto acuto è una risposta infiammatoria più frequente nei primi 6 mesi dopo HTX. Due terzi sperimentano episodi di rifiuto entro il primo anno.

I rigetti sono spesso asintomatici e associati a scarsi risultati, compreso lo sviluppo di CAV. I pazienti vengono seguiti con biopsie di routine (gold standard), ma queste sono costose, lunghe e scomode per il paziente. Il ruolo dell'ecocardiografia convenzionale non ha ancora trovato un ruolo significativo nella diagnostica dei rigetti acuti e inoltre non è ben descritto come i rigetti ripetuti influenzino la funzione del graft.

Obiettivo, disegno e metodi dello studio Disegno dello studio 1: uno studio trasversale composto da 50 pazienti HTX stabili. Questi saranno selezionati con 25 pazienti con CAV assente o lieve e 25 pazienti con CAV moderata o grave. 25 controlli abbinati.

Metodi:

La gravità del CAV sarà valutata da:

• CAG fornito con OCT.
• Misurazione CFVR mediante ecocardiografia con iperemia indotta da adenosina.
• Misura CFVR con H215O-PET.

La funzione dell'innesto sarà valutata da:

• Ecocardiografia 2D e 3D (compresa deformazione longitudinale e Doppler tissutale)
• Test da sforzo diastolico (e sistolico): esercizio in bicicletta con ecocardiografia e cateterismo cardiaco destro simultanei.

Vengono prelevati campioni di sangue per l'analisi dei marcatori di fibrosi miocardica, CRP, TNT e NT-proBNP.

Disegno dello studio 2: uno studio prospettico di coorte con 20 pazienti appena trapiantati per un periodo di 12 mesi.

Metodi: la funzione LV e RV deve essere misurata mediante:

• Ecocardiografia 2D e 3D (inclusa deformazione longitudinale, Doppler tissutale, CFVR, LV e RV EF),
• CMRI per LV e RV EF, deformazione e massa
• Cateterizzazione del cuore destro
• H215O-PET al basale e dopo 3 mesi nella valutazione della funzione RV
• L'angiografia coronarica dopo 3 e 12 mesi verrà fornita con OCT per i primi segni di sviluppo di CAV.

Le biopsie vengono eseguite secondo il protocollo di routine dopo il trapianto. Prelievi di sangue per l'analisi dei marcatori di fibrosi miocardica, CRP, TNT e NT-proBNP.

Disegno dello studio 3: esame prospettico della correlazione tra funzione dell'innesto, CAV e rigetto. Le informazioni su precedenti episodi di rigetto acuto vengono raccolte retrospettivamente. Gli obiettivi dello studio sono tutti i pazienti HTX viventi (ca. 200) nel periodo 2011-2013.

Metodi: ecocardiografia avanzata (inclusa deformazione longitudinale e Doppler tissutale), biopsie (valutazione del rigetto) e CAG (valutazione CAV).

Piano di pubblicazione:

I risultati positivi e negativi dello studio 1-3 saranno pubblicati. Miriamo a pubblicare lo studio 1-3 su riviste scientifiche internazionali con revisione paritaria. Lo studio 3 dovrebbe essere pubblicato nel 2014 e lo studio 1 e 2 nel 2016. MD, dottorando Tor Skibsted Clemmensen redigerà i manoscritti e ne sarà il primo autore.

Considerazioni etiche L'adenosina, utilizzata per la misurazione della CFVR e la PET, spesso causa lieve arrossamento del viso, fastidio al torace e dispnea. Dopo la sospensione dell'infusione i sintomi durano meno di un minuto poiché l'intervallo di tempo è inferiore a 10 secondi.

Il cateterismo del cuore destro fa parte del protocollo standard dopo HTX. Solo i pazienti nello studio 1 potrebbero essere sottoposti a più cateterizzazioni del normale. Le complicazioni sono rare con operatori esperti.

La dose di radiazione di H215O-PET è di 2-2,5 mSv, approssimativamente uguale a una radiazione di fondo di un anno. I pazienti nello studio 1 saranno sottoposti a un esame, i pazienti nello studio 2 a due esami.

Negli studi non vengono effettuati ulteriori CAG. L'esame OCT è considerato molto sicuro con un rischio di complicanze <0,5%.

I ricercatori sono convinti che i possibili rischi siano superati dai benefici attesi da questo studio e non saranno condotti esami relativi allo studio fino a quando non sarà stato firmato il modulo di consenso informato.

Il comitato etico scientifico regionale della Danimarca centrale ha approvato gli studi.