Badanie GRAFT: Ocena funkcji przeszczepu, odrzucenia i waskulopatii alloprzeszczepu serca u biorców pierwszego przeszczepu serca.

Cel

1. Ocena związku między perfuzją mięśnia sercowego, anatomią naczyń wieńcowych i podłużną czynnością mięśnia sercowego u pacjentów po przeszczepieniu serca (HTX) z i bez waskulopatii alloprzeszczepu wieńcowego (CAV).
2. Ocena wydolności skurczowej i rozkurczowej podczas wysiłku u pacjentów z HTX z CAV i bez CAV.
3. Ocena nieinwazyjnych metod diagnostyki CAV.
4. Ocena funkcji lewej komory (LV) i prawej komory (RV) w fazie ostrej oraz w okresie obserwacji (5 razy) w pierwszym roku po transplantacji, a ponadto porównanie zaawansowanej echokardiograficznej oceny funkcji przeszczepu z obrazowaniem metodą rezonansu magnetycznego serca (CMRI) , cewnikowanie prawego serca i pozytonowa tomografia emisyjna (PET).
5. Wreszcie, ocena wpływu ostrego i powtarzającego się odrzucania na czynność przeszczepu mięśnia sercowego mierzona standardową echokardiografią 2D i zaawansowaną echokardiografią z analizą podłużnej funkcji mięśnia sercowego.

Hipoteza

1. Czas rozwoju i stopień CAV można mierzyć nieinwazyjnie, łącząc pomiar podłużnej deformacji mięśnia sercowego za pomocą zaawansowanej echokardiografii i rezerwy prędkości przepływu wieńcowego (CFVR) za pomocą echokardiografii i PET. Ta kombinacja metod może wykryć CAV przed angiografią wizualną i dostarcza dodatkowych informacji o wpływie na czynność przeszczepu mięśnia sercowego. Taka konfiguracja może być bardziej odpowiednia w ocenie funkcji przeszczepu mięśnia sercowego i CAV niż standardowa echokardiografia i angiografia wieńcowa (CAG). Optyczna koherentna tomografia (OCT) może wykryć CAV we wczesnych fazach i daje dodatkową charakterystykę blaszki.
2. Nowoczesne metody nieinwazyjne (deformacja podłużna, echokardiografia 3D, CMRI i PET) mogą być stosowane w ocenie czynności RV i LV i stanowią bardziej miarodajne markery tej funkcji niż standardowa echokardiografia u pacjentów z HTX.
3. Podczas wysiłku pacjenci z CAV będą wykazywać upośledzoną podłużną deformację mięśnia sercowego i restrykcyjne napełnianie ze znacznie rosnącymi ciśnieniami napełniania LV i RV.
4. Deformacja podłużna mięśnia sercowego jest lepszym wskaźnikiem ostrych odrzutów niż konwencjonalna frakcja wyrzutowa (EF). Po epizodzie ciężkiego ostrego odrzucenia przeszczepu funkcja przeszczepu ulegnie poprawie, ale przypadki powtarzających się odrzuceń będą prowadzić do upośledzenia podłużnej funkcji skurczowej z zachowaną LV EF.

Wstęp Średni czas przeżycia po HTX w naszym ośrodku wynosi 15,6 lat. Powikłania pozostają częste i poważne. W pierwszym roku po operacji głównymi przyczynami zgonów są niepowodzenie przeszczepu, odrzuty i zakażenie. W obserwacji długoterminowej głównymi przyczynami zgonów są CAV i nowotwory złośliwe.

CAV charakteryzuje się rozproszonym, koncentrycznym pogrubieniem błony wewnętrznej, obejmującym zarówno naczynia nasierdziowe, jak i układ mikrokrążenia wieńcowego. Po 10 latach ponad 50% pacjentów wykazuje angiograficzne objawy CAV.

W naszym podejściu klinicznym pacjenci z HTX są poddawani corocznemu badaniu CAG i standardowej echokardiografii z oceną funkcji skurczowej LV na podstawie EF. EF często mieści się w zakresie prawidłowym, mimo że zmiany CAV są widoczne w CAG, co sugeruje, że LV EF jest nieodpowiednim parametrem do wykrywania upośledzonej funkcji mięśnia sercowego w CAV. Objawy dysfunkcji przeszczepu pojawiają się najpierw w przypadku ciężkiego CAV. Badania wykazały, że CAG często pomija CAV we wczesnych fazach. OCT to nowatorska metoda obrazowania wewnątrznaczyniowego o doskonałej rozdzielczości przestrzennej. Został użyty w kilku małych badaniach przekrojowych z udziałem pacjentów z HTX i wydaje się obiecującym narzędziem do wykrywania CAV i daje dodatkową charakterystykę blaszki miażdżycowej.

Dobrze wiadomo, że w różnych chorobach serca niedokrwienie i zwłóknienie często wpływają na warstwy zorientowane wzdłużnie wsierdzia, prowadząc do nieprawidłowej funkcji skurczowej zarówno LV, jak i RV. Deformacja podłużna metodą Dopplera tkankowego i analiza odkształcenia okazały się lepszymi markerami funkcji skurczowej u pacjentów z HTX w porównaniu ze standardowymi pomiarami, takimi jak LV EF. Podłużna czynność skurczowa LV zależy od perfuzji wsierdzia. CFVR reprezentuje zdolność krążenia wieńcowego do rozszerzania się z powodu zwiększonego zapotrzebowania metabolicznego mięśnia sercowego i wyraża się różnicą między przepływem przekrwionym i spoczynkowym. Wykazano, że CFVR koreluje ze stopniem zmniejszonej deformacji podłużnej w zawale mięśnia sercowego. Pomiary CFVR u pacjentów z HTX za pomocą echokardiografii z kolorowym dopplerem i PET wykazały istotną korelację z CAV.

Niewydolność RV jest wczesnym, potencjalnie śmiertelnym powikłaniem HTX. Standardowy pomiar echokardiograficzny nie wydaje się odzwierciedlać ogólnej czynności skurczowej RV i stanu klinicznego pacjenta. We wcześniejszych badaniach stwierdzono upośledzenie funkcji RV po HTX, ale większość badań czynności RV nie była wykonywana przy jednoczesnym cewnikowaniu prawego serca lub ocenie RV EF za pomocą CMRI (złoty standard). Ogólnie rzecz biorąc, funkcja i zmiany RV w czasie nie zostały w pełni zbadane przy użyciu nowoczesnych technik echokardiograficznych lub oceny za pomocą CMRI.

Ostre odrzucenie jest odpowiedzią zapalną występującą najczęściej w ciągu pierwszych 6 miesięcy po HTX. Dwie trzecie doświadcza epizodów odrzucenia w ciągu pierwszego roku.

Odrzucenia często przebiegają bezobjawowo i wiążą się ze złym rokowaniem, w tym z rozwojem CAV. Pacjentom towarzyszy rutynowa biopsja (złoty standard), ale są one drogie, czasochłonne i niewygodne dla pacjenta. Rola konwencjonalnej echokardiografii nie znalazła jeszcze znaczącej roli w diagnostyce ostrych odrzutów, a ponadto nie jest dobrze opisany wpływ powtarzających się odrzutów na czynność przeszczepu.

Cel badania, projekt i metody Badanie 1 Projekt: Badanie przekrojowe obejmujące 50 stabilnych pacjentów otrzymujących HTX. Zostaną oni wybrani spośród 25 pacjentów bez lub z niewielką CAV oraz 25 pacjentów z umiarkowaną lub ciężką CAV. 25 dopasowanych elementów sterujących.

Metody:

Nasilenie CAV zostanie ocenione przez:

• CAG dostarczany z OCT.
• Pomiar CFVR za pomocą echokardiografii z przekrwieniem wywołanym adenozyną.
• Pomiar CFVR z H215O-PET.

Funkcja przeszczepu zostanie oceniona przez:

• Echokardiografia 2D i 3D (w tym deformacja podłużna i Doppler tkankowy)
• Rozkurczowy (i skurczowy) test wysiłkowy: ćwiczenie na rowerze z jednoczesną echokardiografią i cewnikowaniem prawego serca.

Pobiera się krew do analizy markerów włóknienia mięśnia sercowego, CRP, TNT i NT-proBNP.

Projekt badania 2: prospektywne badanie kohortowe z udziałem 20 nowo przeszczepionych pacjentów w okresie 12 miesięcy.

Metody: Czynność LV i RV należy mierzyć za pomocą:

• echokardiografia 2D i 3D (w tym deformacja podłużna, Doppler tkankowy, CFVR, LV i RV EF),
• CMRI dla LV i RV EF, odkształcenia i masy
• Cewnikowanie prawego serca
• H215O-PET na początku badania i po 3 miesiącach w ocenie funkcji RV
• Koronarografia po 3 i 12 miesiącach zostanie uzupełniona OCT w celu wykrycia wczesnych oznak rozwoju CAV.

Biopsje wykonuje się zgodnie z rutynowym protokołem po transplantacji. Próbki krwi do analizy markerów włóknienia mięśnia sercowego, CRP, TNT i NT-proBNP.

Projekt badania 3: Prospektywne badanie korelacji między funkcją przeszczepu, CAV i odrzuceniem. Informacje o poprzednich epizodach ostrego odrzucenia są zbierane retrospektywnie. Celem badania są wszyscy żyjący pacjenci HTX (ok. 200) w latach 2011-2013.

Metody: Zaawansowana echokardiografia (w tym deformacja podłużna i Doppler tkankowy), biopsje (ocena odrzucenia) i CAG (ocena CAV).

Plan publikacji:

Pozytywne i negatywne wyniki badań 1-3 zostaną opublikowane. Naszym celem jest opublikowanie badań 1-3 w recenzowanych międzynarodowych czasopismach naukowych. Oczekuje się, że badanie 3 zostanie opublikowane w 2014 r., a badanie 1 i 2 w 2016 r. Dr MD, doktorant Tor Skibsted Clemmensen przygotuje szkic manuskryptu i będzie pierwszym autorem niniejszego dokumentu.

Względy etyczne Adenozyna, stosowana do pomiaru CFVR i PET, często powoduje łagodne zaczerwienienie twarzy, dyskomfort w klatce piersiowej i duszność. Po wstrzymaniu wlewu objawy trwają krócej niż minutę, ponieważ połowa czasu wynosi mniej niż 10 sekund.

Cewnikowanie prawego serca jest częścią standardowego protokołu po HTX. Tylko pacjenci w badaniu 1 mogli zostać poddani większej liczbie cewnikowań niż zwykle. Komplikacje są rzadkie w przypadku doświadczonych operatorów.

Dawka promieniowania H215O-PET wynosi 2-2,5 mSv, w przybliżeniu tyle samo, co jednoroczne promieniowanie tła. Pacjenci w badaniu 1 zostaną poddani jednemu badaniu, pacjenci w badaniu 2 – dwóm badaniom.

W badaniach nie wykonuje się dodatkowych CAG. Badanie OCT jest uważane za bardzo bezpieczne z ryzykiem powikłań <0,5%.

Badacze są przekonani, że spodziewane korzyści płynące z tego badania przewyższają potencjalne ryzyko i żadne badania związane z badaniem nie zostaną przeprowadzone, dopóki formularz świadomej zgody nie zostanie podpisany.

Regionalna Naukowa Komisja Etyczna Centralnej Danii zatwierdziła badania.