O Estudo GRAFT: Avaliação da Função do Enxerto, Rejeição e Vasculopatia do Aloenxerto Cardíaco em Primeiros Receptores de Transplante Cardíaco.

Objetivo

1. Avaliar a relação entre perfusão miocárdica, anatomia coronária e função miocárdica longitudinal em pacientes transplantados cardíacos (HTX) com e sem vasculopatia coronariana do enxerto (CAV).
2. Avaliação da capacidade sistólica e diastólica durante o exercício em pacientes com HTX com e sem DVC.
3. Avaliação de métodos não invasivos para diagnóstico de CAV.
4. Avaliar a função do ventrículo esquerdo (VE) e do ventrículo direito (VD) na fase aguda e durante o acompanhamento (5 vezes) no primeiro ano após o transplante e, além disso, comparar a avaliação ecocardiográfica avançada da função do enxerto com a ressonância magnética cardíaca (RMC) , cateterismo cardíaco direito e tomografia por emissão de pósitrons (PET).
5. Finalmente, avaliar o impacto da rejeição aguda e repetitiva na função do enxerto miocárdico medida por ecocardiografia 2D padrão e ecocardiografia avançada com análise da função miocárdica longitudinal.

Hipótese

1. O tempo de desenvolvimento e o grau de CAV podem ser medidos de forma não invasiva, combinando a medição da deformação longitudinal miocárdica por ecocardiografia avançada e reserva de velocidade de fluxo coronariano (CFVR) por ecocardiografia e PET. Essa combinação de métodos pode detectar CAV antes que seja visual angiográfico e fornece informações suplementares sobre o impacto na função do enxerto miocárdico. Esta configuração pode ser mais apropriada na avaliação da função do enxerto miocárdico e CAV do que ecocardiografia padrão e angiografia coronária (CAG). A tomografia de coerência óptica (OCT) pode detectar CAV em fases iniciais e fornece caracterização complementar da placa.
2. Métodos modernos não invasivos (deformação longitudinal, ecocardiografia 3D, RMC e PET) podem ser usados ​​na avaliação da função miocárdica do VD e do VE e representam marcadores mais válidos da função do que a ecocardiografia padrão em pacientes com HTX.
3. Durante o exercício, os pacientes com CAV apresentarão deformação miocárdica longitudinal prejudicada e enchimento restritivo com aumento significativo das pressões de enchimento do VE e do VD.
4. A deformação longitudinal miocárdica é um melhor marcador de rejeições agudas do que a fração de ejeção (FE) convencional. Após um episódio de rejeição aguda grave, a função do enxerto melhorará, mas instâncias de rejeições repetitivas levarão a uma função sistólica longitudinal prejudicada com FE de VE preservada.

Histórico A sobrevida média após HTX em nosso centro é de 15,6 anos. As complicações continuam frequentes e graves. No primeiro ano de pós-operatório as principais causas de morte são falha do enxerto, rejeições e infecção. No seguimento a longo prazo, as principais causas de morte são CAV e malignidades.

A CAV é caracterizada por espessamento concêntrico difuso da íntima envolvendo tanto os vasos epicárdicos quanto o sistema microvascular coronário. Após 10 anos, mais de 50% dos pacientes apresentam sinais angiográficos de CAV.

Em nossa abordagem clínica, pacientes com HTX são acompanhados com CAG anual e ecocardiografia padrão com estimativa da função sistólica do VE por FE. A FE geralmente está dentro da faixa normal, embora as lesões da CAV sejam evidentes pelo CAG, sugerindo que a FE do VE é um parâmetro inadequado para detectar a função miocárdica prejudicada na CAV. Os sintomas de disfunção do enxerto se apresentam primeiro com a DVC grave. Estudos demonstraram que o CAG muitas vezes perde o CAV nas fases iniciais. A OCT é uma nova modalidade de imagem intravascular com excelente resolução espacial. Tem sido usado em alguns pequenos estudos transversais com pacientes HTX e parece ser uma ferramenta promissora para detectar CAV e fornece caracterização complementar da placa.

Em várias doenças cardíacas, é bem conhecido que a isquemia e a fibrose freqüentemente afetam as camadas orientadas longitudinais do endocárdio, levando a uma função sistólica anormal do VE e do VD. A deformação longitudinal pelo Doppler tecidual e a análise do strain mostraram ser melhores marcadores para a função sistólica em pacientes com HTX em comparação com medidas padrão, como a FE do VE. A função sistólica longitudinal do VE é dependente da perfusão endocárdica. A CFVR representa a capacidade de dilatação da circulação coronariana, devido ao aumento das demandas metabólicas miocárdicas e é expressa pela diferença entre o fluxo hiperêmico e o de repouso. Foi demonstrado que o CFVR se correlaciona com o grau de diminuição da deformação longitudinal no infarto do miocárdio. Medições de CFVR em pacientes HTX com ecocardiografia Doppler colorida e PET scan mostraram uma correlação significativa com CAV.

A falha do VD é uma complicação precoce e potencialmente fatal do HTX. A medição ecocardiográfica padrão não parece refletir o desempenho sistólico geral do VD e o estado clínico do paciente. Estudos anteriores encontraram disfunção do VD após HTX, mas a maioria dos estudos da função do VD não foi realizada com cateterismo cardíaco direito simultâneo ou avaliação da FE do VD por RMC (padrão ouro). Em geral, a função e a mudança ao longo do tempo do VD não foram totalmente estudadas usando técnicas ecocardiográficas modernas ou avaliação por RMC.

A rejeição aguda é uma resposta inflamatória mais frequente nos primeiros 6 meses após HTX. Dois terços experimentam episódios de rejeição no primeiro ano.

As rejeições são frequentemente assintomáticas e associadas a resultados ruins, incluindo o desenvolvimento de CAV. Os pacientes são acompanhados com biópsias de rotina (padrão ouro), mas são caras, demoradas e inconvenientes para o paciente. O papel da ecocardiografia convencional ainda não encontrou um papel significativo no diagnóstico de rejeições agudas e, além disso, como rejeições repetidas influenciam na função do enxerto não está bem descrito.

Objetivo, desenho e métodos do estudo Desenho do estudo 1: Um estudo transversal consistindo de 50 pacientes HTX estáveis. Estes serão selecionados com 25 pacientes com nenhuma ou leve CAV e 25 pacientes com moderada ou severa CAV. 25 controles combinados.

Métodos:

A gravidade da CAV será avaliada por:

• CAG fornecido com OCT.
• Medida CFVR por ecocardiografia com hiperemia induzida por adenosina.
• Medição CFVR com H215O-PET.

A função do enxerto será avaliada por:

• Ecocardiografia 2D e 3D (incluindo deformação longitudinal e Doppler tecidual)
• Teste de estresse diastólico (e sistólico): exercício de bicicleta com ecocardiografia e cateterismo cardíaco direito simultâneos.

Amostras de sangue são coletadas para análise de marcadores de fibrose miocárdica, PCR, TNT e NT-proBNP.

Desenho do Estudo 2: Um estudo de coorte prospectivo com 20 pacientes recém-transplantados durante um período de 12 meses.

Métodos: A função LV e RV deve ser medida por:

• ecocardiografia 2D e 3D (incluindo deformação longitudinal, Doppler tecidual, CFVR, VE e RV EF),
• RMC para VE e RV EF, tensão e massa
• Cateterismo cardíaco direito
• H215O-PET no início e após 3 meses na avaliação da função do VD
• A angiografia coronária após 3 e 12 meses será fornecida com OCT para sinais precoces de desenvolvimento de CAV.

As biópsias são realizadas de acordo com o protocolo de rotina após o transplante. Amostras de sangue para análise de marcadores de fibrose miocárdica, PCR, TNT e NT-proBNP.

Desenho do Estudo 3: Exame prospectivo da correlação entre a função do enxerto, CAV e rejeição. As informações de episódios anteriores de rejeição aguda são coletadas retrospectivamente. Os objetivos do estudo são todos os pacientes HTX vivos (aprox. 200) no período de 2011-2013.

Métodos: Ecocardiografia avançada (incluindo deformação longitudinal e Doppler tecidual), biópsias (avaliação de rejeição) e CAG (avaliação de CAV).

Plano de publicação:

Resultados positivos e negativos do estudo 1-3 serão publicados. Nosso objetivo é publicar o estudo 1-3 em revistas científicas internacionais de revisão por pares. Espera-se que o estudo 3 seja publicado em 2014 e os estudos 1 e 2 em 2016. MD, estudante de doutorado Tor Skibsted Clemmensen redigirá os manuscritos e será o primeiro autor deste documento.

Considerações éticas A adenosina, usada para medição CFVR e PET, geralmente causa leve rubor facial, desconforto torácico e dispneia. Após suspensão da infusão, os sintomas duram menos de um minuto, pois a metade do tempo é inferior a 10 segundos.

O cateterismo cardíaco direito faz parte do protocolo padrão após HTX. Apenas os pacientes do estudo 1 podem ser submetidos a mais cateterismos do que o normal. As complicações são raras com operadores experientes.

A dose de radiação do H215O-PET é de 2-2,5 mSv, aproximadamente a mesma de um ano de radiação de base. Os pacientes do estudo 1 serão submetidos a um exame, os pacientes do estudo 2, dois exames.

Nenhum CAG adicional é feito nos estudos. O exame de OCT é considerado muito seguro com risco de complicação < 0,5%.

Os investigadores estão convencidos de que os possíveis riscos são superados pelos benefícios esperados deste estudo e nenhum exame relacionado ao estudo será realizado até que o formulário de consentimento informado seja assinado.

O Comitê Regional de Ética Científica da Dinamarca Central aprovou os estudos.