Исследование GRAFT: оценка функции трансплантата, отторжения и васкулопатии сердечного аллотрансплантата у реципиентов первого трансплантата сердца.

Цель

1. Оценить взаимосвязь между перфузией миокарда, коронарной анатомией и продольной функцией миокарда у пациентов с пересаженным сердцем (HTX) с коронарной васкулопатией аллотрансплантата (CAV) и без нее.
2. Оценка систолического и диастолического потенциала во время физической нагрузки у пациентов с гипертонической болезнью с и без CAV.
3. Оценка неинвазивных методов диагностики КАВ.
4. Для оценки функции левого желудочка (ЛЖ) и правого желудочка (ПЖ) в острой фазе и при динамическом наблюдении (5 раз) в течение первого года после трансплантации, а также для сравнения расширенной эхокардиографической оценки функции трансплантата с магнитно-резонансной томографией сердца (CMRI). катетеризация правых отделов сердца и позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ).
5. Наконец, оценить влияние острого и повторного отторжения на функцию миокардиального трансплантата, измеренную с помощью стандартной 2D-эхокардиографии и расширенной эхокардиографии с анализом продольной функции миокарда.

Гипотеза

1. Время развития и степень CAV можно измерить неинвазивно, сочетая измерение продольной деформации миокарда с помощью расширенной эхокардиографии и резерва скорости коронарного потока (CFVR) с помощью эхокардиографии и ПЭТ. Эта комбинация методов может обнаружить CAV до того, как он станет визуальным ангиографически, и даст дополнительную информацию о влиянии на функцию миокардиального трансплантата. Эта установка может быть более подходящей для оценки функции миокардиального трансплантата и КАВ, чем стандартная эхокардиография и коронарная ангиография (КАГ). Оптическая когерентная томография (ОКТ) может обнаружить КАВ на ранних стадиях и дает дополнительную характеристику бляшки.
2. Современные неинвазивные методы (продольная деформация, 3D-эхокардиография, CMRI и ПЭТ) могут использоваться для оценки функции миокарда правого и левого желудочка и представляют собой более достоверные маркеры функции, чем стандартная эхокардиография у пациентов с АГ.
3. Во время физической нагрузки у пациентов с КАК будет наблюдаться нарушение продольной деформации миокарда и рестриктивное наполнение со значительным повышением давления наполнения в ЛЖ и ПЖ.
4. Продольная деформация миокарда является лучшим маркером острого отторжения, чем обычная фракция выброса (ФВ). После эпизода тяжелого острого отторжения функция трансплантата улучшится, но случаи повторного отторжения приведут к нарушению продольной систолической функции с сохраненной ФВ ЛЖ.

Предыстория Средняя выживаемость после HTX в нашем центре составляет 15,6 лет. Осложнения остаются частыми и серьезными. В первый послеоперационный год основными причинами смерти являются отторжение трансплантата, отторжение и инфекция. При отдаленном наблюдении основными причинами смерти являются КАВ и злокачественные новообразования.

КАВ характеризуется диффузным концентрическим утолщением интимы с вовлечением как эпикардиальных сосудов, так и коронарной микрососудистой системы. Через 10 лет более чем у 50% больных выявляются ангиографические признаки КАВ.

В нашем клиническом подходе пациентам с АГ проводят ежегодную КАГ и стандартную эхокардиографию с оценкой систолической функции ЛЖ по ФВ. ФВ часто находится в пределах нормы, даже несмотря на то, что поражения КАВ очевидны с помощью КАГ, что свидетельствует о том, что ФВ ЛЖ является неподходящим параметром для выявления нарушений функции миокарда при КАВ. Симптомы дисфункции трансплантата впервые проявляются при тяжелом КАВ. Исследования показали, что CAG часто пропускает CAV на ранних стадиях. ОКТ представляет собой новый метод внутрисосудистой визуализации с превосходным пространственным разрешением. Он использовался в нескольких небольших поперечных исследованиях у пациентов с HTX и кажется многообещающим инструментом для обнаружения CAV и дает дополнительную характеристику бляшки.

Хорошо известно, что при различных сердечных заболеваниях ишемия и фиброз часто поражают продольно ориентированные слои эндокарда, что приводит к нарушению систолической функции как ЛЖ, так и ПЖ. Продольная деформация с помощью тканевого допплеровского анализа и анализа деформации показала, что она является лучшим маркером систолической функции у пациентов с гипертензией по сравнению со стандартными измерениями, такими как ФВ ЛЖ. Продольная систолическая функция ЛЖ зависит от эндокардиальной перфузии. CFVR представляет собой способность коронарного кровообращения расширяться из-за повышенных метаболических потребностей миокарда и выражается разницей между гиперемическим и покоящимся потоками. Было показано, что CFVR коррелирует со степенью уменьшения продольной деформации при инфаркте миокарда. Измерения CFVR у пациентов с HTX с помощью цветной доплеровской эхокардиографии и ПЭТ показали значительную корреляцию с CAV.

Отказ ПЖ является ранним, потенциально фатальным осложнением HTX. Стандартные эхокардиографические измерения, по-видимому, не отражают общую систолическую функцию ПЖ и клиническое состояние пациента. Предыдущие исследования выявили нарушение функции ПЖ после ГТ, но большинство исследований функции ПЖ не проводились с одновременной катетеризацией правых отделов сердца или оценкой ФВ ПЖ с помощью CMRI (золотой стандарт). В целом функция и изменение правого желудочка с течением времени не были полностью изучены с использованием современных эхокардиографических методов или оценки с помощью CMRI.

Острое отторжение представляет собой воспалительную реакцию, наиболее часто встречающуюся в первые 6 месяцев после HTX. Две трети переживают эпизоды отторжения в течение первого года.

Отторжения часто протекают бессимптомно и связаны с неблагоприятным исходом, включая развитие КАВ. Пациентам следуют рутинные биопсии (золотой стандарт), но они дороги, требуют много времени и неудобны для пациента. Роль традиционной эхокардиографии еще не нашла существенного значения в диагностике острого отторжения, и, кроме того, недостаточно хорошо описано влияние повторных отторжений на функцию трансплантата.

Цель исследования, дизайн и методы. Дизайн исследования 1. Поперечное исследование, включающее 50 пациентов со стабильной гипертензией. Они будут отобраны с 25 пациентами с отсутствием или легким КАВ и 25 пациентами с умеренным или тяжелым КАВ. 25 совпадающих элементов управления.

Методы:

Тяжесть CAV будет оцениваться по:

• CAG поставляется с OCT.
• Измерение CFVR с помощью эхокардиографии с индуцированной аденозином гиперемией.
• Измерение CFVR с помощью H215O-PET.

Функция трансплантата будет оцениваться по:

• 2D и 3D эхокардиография (включая продольную деформацию и тканевую допплерографию)
• Диастолический (и систолический) нагрузочный тест: велотренировка с одновременной эхокардиографией и катетеризацией правых отделов сердца.

Образцы крови берутся для анализа маркеров миокардиального фиброза, CRP, TNT и NT-proBNP.

Дизайн исследования 2: проспективное когортное исследование с участием 20 недавно перенесших трансплантацию пациентов в течение 12 месяцев.

Методы: функция ЛЖ и ПЖ должна быть измерена с помощью:

• 2D и 3D эхокардиография (включая продольную деформацию, тканевую допплерографию, CFVR, ФВ ЛЖ и ПЖ),
• CMRI для LV и RV EF, деформации и массы
• Катетеризация правых отделов сердца
• H215O-ПЭТ исходно и через 3 месяца при оценке функции ПЖ
• Коронарография через 3 и 12 месяцев будет дополнена ОКТ для выявления ранних признаков развития КАВ.

Биопсия проводится в соответствии с обычным протоколом после трансплантации. Образцы крови для анализа маркеров миокардиального фиброза, СРБ, ТНТ и NT-proBNP.

Исследование 3. Дизайн: проспективное исследование корреляции между функцией трансплантата, CAV и отторжением. Информация о бывших эпизодах острого отторжения собирается ретроспективно. Целями исследования являются все живые пациенты с HTX (прибл. 200) в период 2011-2013 гг.

Методы: расширенная эхокардиография (включая продольную деформацию и тканевую допплерографию), биопсия (оценка отторжения) и КАГ (оценка CAV).

План публикации:

Будут опубликованы как положительные, так и отрицательные результаты исследования 1-3. Мы стремимся опубликовать исследование 1-3 в международных научных журналах. Ожидается, что исследование 3 будет опубликовано в 2014 году, а исследование 1 и 2 — в 2016 году. Доктор медицинских наук, аспирант Тор Скибстед Клемменсен подготовит рукописи и станет их первым автором.

Этические соображения Аденозин, используемый для измерения CFVR и ПЭТ, часто вызывает легкое покраснение лица, дискомфорт в груди и одышку. После приостановки инфузии симптомы длятся менее одной минуты, так как период полураспада составляет менее 10 секунд.

Катетеризация правых отделов сердца является частью стандартного протокола после HTX. Только пациенты в исследовании 1 могли быть подвергнуты большему количеству катетеризации, чем обычно. Осложнения редки с опытными операторами.

Доза облучения Н215О-ПЭТ составляет 2-2,5 мЗв, что примерно соответствует годовому фоновому излучению. Пациенты в исследовании 1 будут подвергнуты одному обследованию, пациенты в исследовании 2 - двум обследованиям.

Никаких дополнительных CAG в исследованиях не делается. ОКТ-исследование считается очень безопасным с риском осложнений <0,5%.

Исследователи убеждены, что возможные риски перевешиваются ожидаемой пользой от этого исследования, и исследования, связанные с исследованием, не будут проводиться до тех пор, пока не будет подписана форма информированного согласия.

Региональный комитет по научной этике Центральной Дании одобрил исследования.