免疫反応に対するBCGの効果

敗血症は、高い死亡率に関連する主要な医学的課題です。 炎症誘発性メディエーターの放出は、血行動態の不安定性、凝固異常、および末端器官の機能不全を引き起こす可能性があります。 以前の戦略は、炎症性メディエーターの阻害によって敗血症を治療することを目的としていましたが、これらのアプローチのほとんどは失敗に終わりました。 これは、敗血症患者の大部分が最初の炎症誘発性「ヒット」に屈せず、後の時点で顕著な免疫抑制状態で死亡するという事実による可能性があります。 患者を二次感染に対して非常に脆弱にするこのいわゆる「免疫麻痺」は、敗血症の初期にすでに始まっている、炎症誘発性反応とともに、対抗調節抗炎症経路の誘発に起因します。 免疫麻痺は、敗血症の際の免疫機能不全の最優先事項としてますます認識されています。 その結果、免疫能の再構成は、敗血症患者の転帰を改善するための新しい有望な治療標的として浮上しています。

Bacille Calmette-Guérin (BCG) は、世界中で最も一般的に投与されているワクチンの 1 つです。 結核に対する保護に加えて、BCG 免疫には多くの有益な非特異的免疫効果があり、結核以外の病原体による感染から保護することが証拠によって示唆されています。 根底にある免疫学的メカニズムは完全には解明されていません。 最近、BCG のワクチン接種後、単球が強化された持続的な表現型に機能的に再プログラムできることが実証されました。 BCG ワクチン接種後にボランティアから分離された単球による炎症誘発性サイトカインの産生は、BCG ワクチン接種の数か月後であっても、無関係の病原体による ex vivo 刺激で増強されることがわかった。 観察された効果は、「訓練された免疫」と呼ばれるプロセスにおける自然免疫系の調節によるものであると提案されています。 病原体による刺激を受けると、先天性免疫システムが準備され、数か月後であっても、二次的 (および関連のない) 刺激に対してより迅速かつ効率的に反応できるようになります。 単球の「トレーニング」は、エピジェネティックな再プログラミング、つまりサイトカインおよび TLR4 遺伝子プロモーター領域のレベルでのリジン 4 (H3K4me3) でのヒストン 3 のメチル化の増加に依存することが示されました。

先天性宿主防御に対するBCGのこれらの増強効果を考慮すると、敗血症誘発性免疫麻痺の実行可能な治療オプションになる可能性があります. しかし、BCG ワクチン接種がヒトの自然免疫応答に及ぼす影響は、これまで ex vivo でしか示されていませんでした。 私たちのグループからの以前のデータは、ex vivo 測定が in vivo 状況を正確に反映していないことを示しているため、これらの発見が人間の in vivo 状況に外挿できるかどうかはまだ確立されていません。 健康なボランティアが大腸菌由来のリポ多糖 (LPS) を受け取るヒト エンドトキシン血症モデルは、生体内でのヒトの全身性炎症の影響を研究するために広く使用されており、自然免疫応答を調査するための安全で再現性の高い方法と見なされています。 さらに、LPS 投与は、敗血症による免疫麻痺に似た「エンドトキシン耐性」と呼ばれる 2 番目の LPS 投与に対する低応答状態をもたらし、この状態を逆転させるための治療的介入を調査するためのモデルとして使用できます。

この新しい治療法で意図されているターゲット グループである敗血症患者は、免疫不全状態です。 したがって、BCG などの弱毒生ワクチンの使用は、播種性マイコバクテリア感染のリスクをもたらす可能性があります。 したがって、この研究ではγ線を照射した（不活化）BCGワクチンを使用します。 ネテア教授のグループの最近の未発表の結果は、単球トレーニングに対するγ線照射BCGの効果が生ワクチンの効果に匹敵することを示しています。 さらに、ネテア教授 (CMO 2013/319) のグループによる研究は、ex vivo 応答を研究するために健康なボランティアにこのタイプと用量の γ 線を照射した BCG を使用して、以前に倫理委員会によって承認されています。

研究デザイン:

実験的エンドトキシン血症中の健康なヒトボランティアにおける無作為化二重盲検プラセボ対照パイロット研究。

このパイロット研究では、20 人の被験者を登録します。 1日目に、10人の被験者がγ線を照射したBCGワクチン接種を受け、10人の被験者がプラセボを受け取ります。 6日目に、すべての被験者は実験的エンドトキシン血症を受けます。