BCG가 면역 반응에 미치는 영향

패혈증은 높은 사망률과 관련된 주요 의학적 문제입니다. 전 염증성 매개체의 방출은 혈역학 불안정, 응고 이상 및 말단 기관 기능 장애를 초래할 수 있습니다. 이전의 전략은 전 염증성 매개체를 억제하여 패혈증을 치료하는 것을 목표로 했지만 이러한 접근법의 대부분은 실패했습니다. 이것은 대부분의 패혈증 환자가 초기 전염증성 "히트"에 굴복하지 않고 나중에 현저한 면역억제 상태에서 사망한다는 사실 때문일 수 있습니다. 환자를 2차 감염에 극도로 취약하게 만드는 이 소위 '면역 마비'는 이미 패혈증 초기에 시작된 전염증 반응과 함께 역조절 항염증 경로의 촉발로 인해 발생합니다. 면역 마비는 패혈증 동안 가장 중요한 면역 기능 장애로 점차 인식되고 있습니다. 결과적으로, 패혈증 환자의 결과를 개선하기 위한 새롭고 유망한 치료 표적으로 면역 능력의 재구성이 부상하고 있습니다.

Bacille Calmette-Guérin(BCG)은 전 세계적으로 가장 일반적으로 투여되는 백신 중 하나입니다. 결핵에 대한 보호 외에도 증거에 따르면 BCG 예방접종은 여러 가지 추가적인 유익한 비특이적 면역학적 효과가 있어 결핵 이외의 병원균에 의한 감염을 예방합니다. 근본적인 면역학적 메커니즘은 완전히 밝혀지지 않았습니다. 최근 BCG로 백신 접종 후 단핵구가 강화되고 지속적인 표현형으로 기능적으로 재프로그래밍될 수 있다는 것이 입증되었습니다. BCG 백신 접종 후 지원자로부터 분리된 단핵구에 의한 전염증성 사이토카인의 생산은 BCG 백신 접종 후 몇 개월이 지난 후에도 비관련 병원균으로 생체외 자극을 받았을 때 강화되는 것으로 밝혀졌습니다. 관찰된 효과는 '훈련된 면역'이라는 과정에서 선천적 면역 체계의 조절로 인한 것으로 제안됩니다. 병원균으로 자극을 받으면 선천적 면역 체계가 준비되어 몇 달이 지난 후에도 2차(비관련) 자극에 더 빠르고 효율적으로 반응할 수 있습니다. 단핵구 "훈련"은 후생적 재프로그래밍, 즉 사이토카인 및 TLR4 유전자 프로모터 영역 수준에서 라이신 4(H3K4me3)에서 히스톤 3의 메틸화 증가에 의존하는 것으로 나타났습니다.

선천적 숙주 방어에 대한 BCG의 이러한 강화 효과를 고려할 때 패혈증 유발 면역 마비에 대한 실행 가능한 치료 옵션이 될 수 있습니다. 그러나 인간의 선천적 면역 반응에 대한 BCG 백신 접종의 효과는 지금까지 생체 외에서만 나타났습니다. 우리 그룹의 이전 데이터는 생체 외 측정이 생체 내 상황을 정확하게 반영하지 않는다는 것을 나타내기 때문에 이러한 발견이 인간의 생체 내 상황에 외삽될 수 있는지 여부는 아직 확립되지 않았습니다. 건강한 지원자가 대장균에서 추출한 지질다당류(LPS)를 받는 인간 내독소혈증 모델은 생체 내에서 인간의 전신 염증 효과를 연구하는 데 널리 사용되며 선천적 면역 반응을 조사하기 위한 안전하고 재현성이 높은 방법으로 간주됩니다. 또한, LPS 투여는 "내독소 내성"이라고 하는 두 번째 LPS 투여에 대해 저반응 상태를 초래하며, 이는 패혈증 유발 면역마비와 유사하므로 이 상태를 역전시키기 위한 치료 개입을 조사하는 모델로 사용할 수 있습니다.

이 새로운 치료법의 의도된 대상 그룹인 패혈증 환자는 면역이 약화된 상태입니다. 따라서 BCG와 같은 약독화 생백신을 사용하면 파종성 마이코박테리아 감염의 위험이 있을 수 있습니다. 따라서 본 연구에서는 감마선 조사(불활성화) BCG 백신을 사용한다. Netea 교수 그룹의 최근 아직 발표되지 않은 결과는 단핵구 훈련에 대한 감마선 조사 BCG의 효과가 생백신의 효과와 유사하다는 것을 보여주었습니다. 또한 생체 외 반응을 연구하기 위해 건강한 지원자를 대상으로 이러한 유형과 용량의 γ-조사된 BCG를 사용한 Netea 교수(CMO 2013/319) 그룹의 연구는 이전에 윤리 위원회의 승인을 받았습니다.

연구 설계:

실험적 내독소혈증 동안 건강한 인간 지원자에 대한 무작위 이중 맹검 위약 대조 파일럿 연구.

이 파일럿 연구에서 우리는 20명의 피험자를 등록할 것입니다. 1일차에 10명의 피험자는 감마선 BCG 백신을 접종하고 10명의 피험자는 위약을 투여받게 됩니다. 6일째에 모든 피험자는 실험적 내독소혈증을 겪게 됩니다.