Efectos de BCG en la respuesta inmune

La sepsis es un desafío médico importante asociado con una alta tasa de mortalidad. La liberación de mediadores proinflamatorios puede provocar inestabilidad hemodinámica, anomalías de la coagulación y disfunción de órganos diana. Las estrategias anteriores tenían como objetivo tratar la sepsis mediante la inhibición de los mediadores proinflamatorios, sin embargo, la mayoría de estos enfoques han fallado. Esto podría deberse al hecho de que la mayoría de los pacientes sépticos no sucumben al "golpe" proinflamatorio inicial, sino que mueren en un momento posterior en un estado inmunosupresor pronunciado. Esta llamada "inmunoparálisis", que hace que los pacientes sean extremadamente vulnerables a las infecciones secundarias, es el resultado de la activación de vías antiinflamatorias contrarreguladoras junto con la respuesta proinflamatoria, que ya comienza al comienzo de la sepsis. La inmunoparálisis se reconoce cada vez más como la disfunción inmunitaria predominante durante la sepsis. Como consecuencia, la reconstitución de la inmunocompetencia está emergiendo ahora como un objetivo terapéutico nuevo y prometedor para mejorar los resultados en pacientes con sepsis.

Bacille Calmette-Guérin (BCG) es una de las vacunas más comúnmente administradas en todo el mundo. Además de la protección contra la tuberculosis, la evidencia sugiere que la inmunización con BCG tiene una serie de efectos inmunológicos no específicos beneficiosos adicionales, por lo que protege contra infecciones con patógenos distintos de la tuberculosis. Los mecanismos inmunológicos subyacentes no están completamente dilucidados. Recientemente se demostró que los monocitos se pueden reprogramar funcionalmente a un fenotipo mejorado y duradero después de la vacunación con BCG. Se encontró que la producción de citocinas proinflamatorias por parte de monocitos aislados de voluntarios después de la vacunación con BCG aumentó con la estimulación ex vivo con patógenos no relacionados, incluso meses después de la vacunación con BCG. Se propone que los efectos observados se deban a la modulación del sistema inmunitario innato en un proceso denominado "inmunidad entrenada". Tras la estimulación con un patógeno, el sistema inmunitario innato se prepara y puede reaccionar más rápido y de manera más eficiente a un estímulo secundario (y no relacionado), incluso meses después. Se demostró que el "entrenamiento" de los monocitos se basa en la reprogramación epigenética, es decir, el aumento de la metilación de la histona 3 en la lisina 4 (H3K4me3) a nivel de las regiones promotoras del gen TLR4 y de la citoquina.

Teniendo en cuenta estos efectos potenciadores de BCG en la defensa innata del huésped, podría ser una opción de tratamiento viable para la inmunoparálisis inducida por sepsis. Sin embargo, los efectos de la vacuna BCG sobre la respuesta inmunitaria innata en humanos hasta ahora solo se han demostrado ex vivo. Aún no se ha establecido si estos hallazgos pueden extrapolarse a la situación humana in vivo, porque los datos previos de nuestro grupo indican que las mediciones ex vivo no reflejan con precisión la situación in vivo. El modelo de endotoxemia humana, en el que voluntarios sanos reciben lipopolisacárido (LPS) derivado de Escherichia coli, se usa ampliamente para estudiar los efectos de la inflamación sistémica en humanos in vivo y se considera un método seguro y altamente reproducible para investigar la respuesta inmune innata. Además, la administración de LPS da como resultado un estado de hiporrespuesta hacia una segunda administración de LPS llamada "tolerancia a la endotoxina", que se asemeja a la inmunoparálisis inducida por sepsis y, por lo tanto, puede usarse como modelo para investigar intervenciones terapéuticas para revertir esta condición.

El grupo objetivo previsto para esta nueva terapia, los pacientes con sepsis, están inmunocomprometidos. Por lo tanto, el uso de una vacuna viva atenuada como la BCG podría presentar un riesgo de infección micobacteriana diseminada. Por lo tanto, utilizaremos la vacuna BCG irradiada con rayos gamma (inactivada) en este estudio. Los resultados recientes, aún no publicados, del grupo del Prof. Netea han demostrado que los efectos de la BCG irradiada con γ en el entrenamiento de monocitos son comparables a los de la vacuna viva. Además, un estudio del grupo del Prof. Netea (CMO 2013/319) con este tipo y dosis de BCG irradiado con γ en voluntarios sanos para estudiar las respuestas ex vivo ha sido previamente aprobado por el comité de ética.

Diseño del estudio:

Un estudio piloto aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en voluntarios humanos sanos durante la endotoxemia experimental.

En este estudio piloto, inscribiremos a 20 sujetos. El día 1, 10 sujetos recibirán la vacuna BCG irradiada con γ y 10 sujetos recibirán placebo. El día 6, todos los sujetos se someterán a endotoxemia experimental.