Влияние БЦЖ на иммунный ответ

Сепсис является серьезной медицинской проблемой, связанной с высокой смертностью. Высвобождение провоспалительных медиаторов может привести к гемодинамической нестабильности, нарушениям коагуляции и дисфункции органов-мишеней. Предыдущие стратегии были направлены на лечение сепсиса путем ингибирования провоспалительных медиаторов, однако большинство этих подходов не увенчались успехом. Возможно, это связано с тем, что большинство больных сепсисом не поддаются первоначальному провоспалительному «удару», а умирают в более поздние сроки в выраженном иммуносупрессивном состоянии. Этот так называемый «иммунопаралич», который делает пациентов чрезвычайно уязвимыми для вторичных инфекций, возникает в результате запуска контррегуляторных противовоспалительных путей наряду с провоспалительной реакцией, начинающейся уже в начале сепсиса. Иммунопаралич все чаще признается доминирующей иммунной дисфункцией при сепсисе. Как следствие, восстановление иммунокомпетентности в настоящее время становится новой и многообещающей терапевтической целью для улучшения результатов у пациентов с сепсисом.

Бацилла Кальметта-Герена (БЦЖ) является одной из наиболее часто применяемых вакцин во всем мире. В дополнение к защите от туберкулеза данные свидетельствуют о том, что иммунизация БЦЖ имеет ряд дополнительных полезных неспецифических иммунологических эффектов, тем самым защищая от инфекций, вызванных другими патогенами, помимо туберкулеза. Лежащие в основе иммунологические механизмы до конца не выяснены. Недавно было продемонстрировано, что моноциты могут быть функционально перепрограммированы в усиленный и стойкий фенотип после вакцинации БЦЖ. Было обнаружено, что продукция провоспалительных цитокинов моноцитами, выделенными от добровольцев после вакцинации БЦЖ, усиливается при стимуляции ex vivo неродственными патогенами даже через месяцы после вакцинации БЦЖ. Предполагается, что наблюдаемые эффекты связаны с модуляцией врожденной иммунной системы в процессе, называемом «тренированный иммунитет». При стимуляции патогеном врожденная иммунная система активируется и способна быстрее и эффективнее реагировать на вторичный (и не связанный с ним) раздражитель даже спустя несколько месяцев. Было показано, что «обучение» моноцитов зависит от эпигенетического перепрограммирования, а именно повышенного метилирования гистона 3 по лизину 4 (H3K4me3) на уровне цитокинов и промоторных областей гена TLR4.

Учитывая эти потенцирующие эффекты БЦЖ на врожденную защиту хозяина, она может быть жизнеспособным вариантом лечения иммунопаралича, вызванного сепсисом. Однако влияние вакцинации БЦЖ на врожденный иммунный ответ у людей до сих пор было показано только ex vivo. Еще предстоит установить, можно ли экстраполировать эти результаты на ситуацию человека in vivo, потому что предыдущие данные нашей группы показывают, что измерения ex vivo не точно отражают ситуацию in vivo. Модель эндотоксемии человека, в которой здоровые добровольцы получают липополисахарид (ЛПС), полученный из кишечной палочки, широко используется для изучения последствий системного воспаления у людей in vivo и считается безопасным и высоко воспроизводимым методом исследования врожденного иммунного ответа. Кроме того, введение ЛПС приводит к гипореактивному состоянию по отношению ко второму введению ЛПС, называемому «толерантностью к эндотоксину», которое напоминает иммунопаралич, вызванный сепсисом, и, таким образом, может использоваться в качестве модели для исследования терапевтических вмешательств для изменения этого состояния.

Предполагаемая целевая группа для этой новой терапии, пациенты с сепсисом, имеют ослабленный иммунитет. Следовательно, использование живой аттенуированной вакцины, такой как БЦЖ, может представлять риск диссеминированной микобактериальной инфекции. Поэтому в этом исследовании мы будем использовать γ-облученную (инактивированную) вакцину БЦЖ. Недавние, но еще не опубликованные результаты группы проф. Нетеа показали, что эффекты γ-облученной БЦЖ на обучение моноцитов сравнимы с эффектами живой вакцины. Кроме того, комитет по этике ранее одобрил исследование, проведенное группой профессора Нетеа (CMO 2013/319) с использованием этого типа и дозы γ-облученной БЦЖ у здоровых добровольцев для изучения ответов ex vivo.

Дизайн исследования:

Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое пилотное исследование на здоровых добровольцах во время экспериментальной эндотоксемии.

В этом пилотном исследовании мы зачислим 20 предметов. В 1-й день 10 субъектов получат γ-облученную вакцину БЦЖ и 10 субъектов получат плацебо. На 6-й день все субъекты будут подвергаться экспериментальной эндотоксемии.