Účinky BCG na imunitní odpověď

Sepse je hlavní lékařský problém spojený s vysokou úmrtností. Uvolnění prozánětlivých mediátorů může vést k hemodynamické nestabilitě, koagulačním abnormalitám a dysfunkci koncových orgánů. Předchozí strategie byly zaměřeny na léčbu sepse inhibicí prozánětlivých mediátorů, avšak většina těchto přístupů selhala. To může být způsobeno tím, že většina septických pacientů nepodlehne počátečnímu prozánětlivému „hitu“, ale zemře v pozdějším časovém bodě ve výrazném imunosupresivním stavu. Tato takzvaná „imunoparalýza“, která činí pacienty extrémně zranitelnými vůči sekundárním infekcím, je výsledkem spuštění kontraregulačních protizánětlivých drah spolu s prozánětlivou odpovědí, která začíná již na začátku sepse. Imunoparalýza je stále více uznávána jako hlavní imunitní dysfunkce během sepse. V důsledku toho se rekonstituce imunokompetence nyní objevuje jako nový a slibný terapeutický cíl ke zlepšení výsledků u pacientů se sepsí.

Bacille Calmette-Guérin (BCG) je celosvětově jednou z nejčastěji podávaných vakcín. Kromě ochrany proti tuberkulóze důkazy naznačují, že BCG imunizace má řadu dalších prospěšných nespecifických imunologických účinků, a tím chrání před infekcemi jinými patogeny než je tuberkulóza. Základní imunologické mechanismy nejsou zcela objasněny. Nedávno bylo prokázáno, že monocyty mohou být po vakcinaci BCG funkčně přeprogramovány na zesílený a trvalý fenotyp. Bylo zjištěno, že produkce prozánětlivých cytokinů monocyty izolovanými od dobrovolníků po vakcinaci BCG byla zvýšena po stimulaci ex vivo nepříbuznými patogeny, dokonce i měsíce po vakcinaci BCG. Předpokládá se, že pozorované účinky jsou způsobeny modulací vrozeného imunitního systému v procesu zvaném „trénovaná imunita“. Po stimulaci patogenem se vrozený imunitní systém nastartuje a je schopen rychleji a efektivněji reagovat na sekundární (a nesouvisející) podnět, a to i o měsíce později. Ukázalo se, že "trénink" monocytů se spoléhá na epigenetické přeprogramování, konkrétně zvýšenou methylaci histonu 3 na lysinu 4 (H3K4me3) na úrovni oblastí promotoru cytokinu a genu TLR4.

Vzhledem k těmto potencujícím účinkům BCG na vrozenou obranu hostitele by to mohla být životaschopná možnost léčby imunoparalýzy vyvolané sepsí. Účinky BCG vakcinace na vrozenou imunitní odpověď u lidí byly však dosud prokázány pouze ex vivo. Je třeba ještě zjistit, zda lze tato zjištění extrapolovat na situaci člověka in vivo, protože předchozí údaje z naší skupiny naznačují, že měření ex vivo přesně neodrážejí situaci in vivo. Model lidské endotoxémie, ve kterém zdraví dobrovolníci dostávají lipopolysacharid (LPS) odvozený z Escherichia coli, je široce používán ke studiu účinků systémového zánětu u lidí in vivo a je považován za bezpečnou a vysoce reprodukovatelnou metodu pro zkoumání vrozené imunitní odpovědi. Kromě toho podávání LPS vede k hyporesponzivnímu stavu vůči druhému podávání LPS nazývanému "tolerance endotoxinu", který se podobá imunoparalýze vyvolané sepsí, a může být tedy použit jako model pro zkoumání terapeutických intervencí ke zvrácení tohoto stavu.

Cílová skupina pro tuto novou terapii, pacienti se sepsí, jsou imunokompromitovaní. Proto by použití živé oslabené vakcíny, jako je BCG, mohlo představovat riziko diseminované mykobakteriální infekce. Proto v této studii použijeme γ-ozářenou (inaktivovanou) BCG vakcínu. Nedávné, dosud nepublikované výsledky skupiny prof. Netea ukázaly, že účinky γ-ozářeného BCG na trénink monocytů jsou srovnatelné s účinky živé vakcíny. Etická komise navíc již dříve schválila studii skupiny prof. Netea (CMO 2013/319) s tímto typem a dávkou γ-ozářeného BCG u zdravých dobrovolníků za účelem studie ex vivo reakcí.

Studovat design:

Randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná pilotní studie u zdravých lidských dobrovolníků během experimentální endotoxémie.

V této pilotní studii zapíšeme 20 předmětů. V den 1 dostane 10 subjektů y-ozářenou BCG vakcinaci a 10 subjektů dostane placebo. V den 6 všechny subjekty podstoupí experimentální endotoxémii.