Effecten van BCG op de immuunrespons

Sepsis is een grote medische uitdaging die gepaard gaat met een hoog sterftecijfer. Het vrijkomen van pro-inflammatoire mediatoren kan leiden tot hemodynamische instabiliteit, stollingsafwijkingen en disfunctie van eindorganen. Eerdere strategieën waren gericht op het behandelen van sepsis door remming van pro-inflammatoire mediatoren, maar de meeste van deze benaderingen hebben gefaald. Dit kan te wijten zijn aan het feit dat de meeste septische patiënten niet bezwijken voor de initiële pro-inflammatoire "hit", maar op een later tijdstip sterven in een uitgesproken immunosuppressieve toestand. Deze zogenaamde 'immunoparalyse', die patiënten buitengewoon kwetsbaar maakt voor secundaire infecties, is het gevolg van het activeren van contraregulerende ontstekingsremmende routes samen met de pro-inflammatoire respons, die al begint bij het begin van sepsis. Immunoparalyse wordt steeds meer erkend als de belangrijkste immuundisfunctie tijdens sepsis. Als gevolg hiervan komt herstel van immunocompetentie nu naar voren als een nieuw en veelbelovend therapeutisch doelwit om de uitkomst bij sepsispatiënten te verbeteren.

Bacille Calmette-Guérin (BCG) is wereldwijd een van de meest toegediende vaccins. Naast bescherming tegen tuberculose, suggereert bewijs dat BCG-immunisatie een aantal aanvullende gunstige niet-specifieke immunologische effecten heeft, waardoor het beschermt tegen infecties met andere pathogenen dan tuberculose. De onderliggende immunologische mechanismen zijn niet volledig opgehelderd. Onlangs is aangetoond dat monocyten functioneel kunnen worden geherprogrammeerd tot een verbeterd en blijvend fenotype na vaccinatie met BCG. De productie van pro-inflammatoire cytokines door monocyten geïsoleerd uit vrijwilligers na BCG-vaccinatie bleek verhoogd te zijn na ex vivo stimulatie met niet-gerelateerde pathogenen, zelfs maanden na BCG-vaccinatie. Aangenomen wordt dat de waargenomen effecten het gevolg zijn van modulatie van het aangeboren immuunsysteem in een proces dat 'getrainde immuniteit' wordt genoemd. Na stimulatie met een ziekteverwekker wordt het aangeboren immuunsysteem geprimed en kan het sneller en efficiënter reageren op een secundaire (en niet-gerelateerde) stimulus, zelfs maanden later. De "training" van monocyten bleek te berusten op epigenetische herprogrammering, namelijk verhoogde methylering van histon 3 op lysine 4 (H3K4me3) op het niveau van cytokine- en TLR4-genpromotergebieden.

Gezien deze versterkende effecten van BCG op de aangeboren afweer van de gastheer, zou het een levensvatbare behandelingsoptie kunnen zijn voor sepsis-geïnduceerde immunoparalyse. De effecten van BCG-vaccinatie op de aangeboren immuunrespons bij mensen zijn tot nu toe echter alleen ex vivo aangetoond. Het moet nog worden vastgesteld of deze bevindingen kunnen worden geëxtrapoleerd naar de menselijke in vivo situatie, omdat eerdere gegevens van onze groep aangeven dat ex vivo metingen de in vivo situatie niet nauwkeurig weergeven. Het humane endotoxemiemodel, waarbij gezonde vrijwilligers lipopolysaccharide (LPS) krijgen die is afgeleid van Escherichia coli, wordt veel gebruikt om de effecten van systemische ontsteking bij mensen in vivo te bestuderen en wordt beschouwd als een veilige en zeer reproduceerbare methode om de aangeboren immuunrespons te onderzoeken. Bovendien resulteert LPS-toediening in een hyporesponsieve toestand ten opzichte van een tweede LPS-toediening genaamd "endotoxinetolerantie", die lijkt op door sepsis geïnduceerde immunoparalyse, en kan dus worden gebruikt als een model om therapeutische interventies te onderzoeken om deze aandoening ongedaan te maken.

De beoogde doelgroep voor deze nieuwe therapie, sepsispatiënten, is immuungecompromitteerd. Daarom kan het gebruik van een levend verzwakt vaccin zoals BCG een risico op verspreide mycobacteriële infectie inhouden. Daarom zullen we in deze studie een γ-bestraald (geïnactiveerd) BCG-vaccin gebruiken. Recente, nog niet gepubliceerde resultaten van de groep van prof. Netea hebben aangetoond dat de effecten van γ-bestraalde BCG op de training van monocyten vergelijkbaar zijn met die van het levende vaccin. Bovendien is een studie door de groep van prof. Netea (CMO 2013/319) met dit type en dosis γ-bestraalde BCG bij gezonde vrijwilligers om ex vivo-responsen te bestuderen, eerder goedgekeurd door de ethische commissie.

Studie ontwerp:

Een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde pilotstudie bij gezonde menselijke vrijwilligers tijdens experimentele endotoxemie.

In deze pilootstudie zullen we 20 proefpersonen inschrijven. Op dag 1 krijgen 10 proefpersonen γ-bestraalde BCG-vaccinatie en 10 proefpersonen een placebo. Op dag 6 ondergaan alle proefpersonen experimentele endotoxemie.