BCG:n vaikutukset immuunivasteeseen

Sepsis on suuri lääketieteellinen haaste, joka liittyy korkeaan kuolleisuuteen. Pro-inflammatoristen välittäjien vapautuminen voi johtaa hemodynaamiseen epävakauteen, hyytymishäiriöihin ja pääteelinten toimintahäiriöihin. Aiemmissa strategioissa on pyritty hoitamaan sepsis estämällä tulehdusta edistäviä välittäjiä, mutta useimmat näistä lähestymistavoista ovat epäonnistuneet. Tämä saattaa johtua siitä, että suurin osa septisista potilaista ei anna periksi alkuperäiselle tulehdusta edistävälle "osumalle", vaan kuolee myöhemmässä vaiheessa voimakkaassa immunosuppressiivisessa tilassa. Tämä niin sanottu "immunohalvaus", joka tekee potilaista erittäin alttiita toissijaisille infektioille, johtuu vastasääntelyn vastaisten tulehdusreittien laukeamisesta yhdessä pro-inflammatorisen vasteen kanssa, joka alkaa jo sepsiksen alussa. Immunohalvaus tunnustetaan yhä useammin ylivoimaiseksi immuunihäiriöksi sepsiksen aikana. Tämän seurauksena immunokompetenssin palauttaminen on nyt nousemassa uudeksi ja lupaavaksi terapeuttiseksi tavoitteeksi parantaa sepsispotilaiden tuloksia.

Bacille Calmette-Guérin (BCG) on yksi yleisimmin annetuista rokotteista maailmanlaajuisesti. Tuberkuloosilta suojaamisen lisäksi todisteet viittaavat siihen, että BCG-immunisoinnilla on useita muita hyödyllisiä, epäspesifisiä immunologisia vaikutuksia, jotka suojaavat täten muiden patogeenien kuin tuberkuloosin aiheuttamilta infektioilta. Taustalla olevia immunologisia mekanismeja ei ole täysin selvitetty. Äskettäin osoitettiin, että monosyytit voidaan toiminnallisesti ohjelmoida uudelleen parantuneeseen ja kestävään fenotyyppiin BCG-rokotuksen jälkeen. Vapaaehtoisista BCG-rokotuksen jälkeen eristettyjen monosyyttien pro-inflammatoristen sytokiinien tuotannon havaittiin voimistuvan ex vivo -stimulaation yhteydessä ei-sukuisilla patogeeneillä, jopa kuukausia BCG-rokotuksen jälkeen. Havaittujen vaikutusten oletetaan johtuvan synnynnäisen immuunijärjestelmän modulaatiosta prosessissa, jota kutsutaan "koulutetuksi immuniteetiksi". Stimuloitaessa taudinaiheuttajalla synnynnäinen immuunijärjestelmä virkistyy ja pystyy reagoimaan nopeammin ja tehokkaammin toissijaiseen (ja ei-liittyvään) ärsykkeeseen jopa kuukausia myöhemmin. Monosyyttien "koulutuksen" osoitettiin tukeutuvan epigeneettiseen uudelleenohjelmointiin, nimittäin histoni 3:n lisääntyneeseen metylaatioon lysiinissä 4 (H3K4me3) sytokiini- ja TLR4-geenipromoottorialueiden tasolla.

Ottaen huomioon nämä BCG:n vahvistavat vaikutukset isännän synnynnäiseen puolustukseen, se voisi olla käyttökelpoinen hoitovaihtoehto sepsiksen aiheuttamaan immunohalvaukseen. BCG-rokotteen vaikutukset ihmisen synnynnäiseen immuunivasteeseen on kuitenkin tähän mennessä osoitettu vain ex vivo. Vielä on selvitettävä, voidaanko nämä havainnot ekstrapoloida ihmisen in vivo -tilanteeseen, koska ryhmämme aikaisemmat tiedot osoittavat, että ex vivo -mittaukset eivät heijasta tarkasti in vivo -tilannetta. Ihmisen endotoksemiamallia, jossa terveet vapaaehtoiset saavat Escherichia colista peräisin olevaa lipopolysakkaridia (LPS), käytetään laajalti systeemisen tulehduksen vaikutusten tutkimiseen ihmisillä in vivo, ja sitä pidetään turvallisena ja erittäin toistettavana menetelmänä luontaisen immuunivasteen tutkimiseksi. Lisäksi LPS:n antaminen johtaa hyporesponsiiviseen tilaan kohti toista LPS:n antoa, jota kutsutaan "endotoksiinin toleranssiksi", joka muistuttaa sepsiksen aiheuttamaa immunohalvausta, ja sitä voidaan siten käyttää mallina tutkittaessa terapeuttisia interventioita tämän tilan kääntämiseksi.

Tämän uuden hoidon tarkoitettu kohderyhmä, sepsispotilaat, on immuunipuutos. Siksi elävän heikennetyn rokotteen, kuten BCG:n, käyttö voi aiheuttaa leviävän mykobakteeri-infektion riskin. Siksi käytämme tässä tutkimuksessa y-säteilytettyä (inaktivoitua) BCG-rokotetta. Professori Netean ryhmän tuoreet, vielä julkaisemattomat tulokset ovat osoittaneet, että γ-säteilytetyn BCG:n vaikutukset monosyyttien harjoitteluun ovat verrattavissa elävän rokotteen vaikutuksiin. Lisäksi eettinen komitea on aiemmin hyväksynyt Prof. Netean ryhmän (CMO 2013/319) tutkimuksen tämäntyyppisellä ja annoksella γ-säteilytettyä BCG:tä terveillä vapaaehtoisilla ex vivo -vasteiden tutkimiseksi.

Opintojen suunnittelu:

Satunnaistettu kaksoissokko lumekontrolloitu pilottitutkimus terveillä vapaaehtoisilla kokeellisen endotoksemian aikana.

Tähän pilottitutkimukseen otamme mukaan 20 henkilöä. Päivänä 1 10 potilasta saa γ-säteilytetyn BCG-rokotteen ja 10 potilasta lumelääkettä. Päivänä 6 kaikille koehenkilöille tehdään kokeellinen endotoksemia.