Effekter af BCG på immunrespons

Sepsis er en stor medicinsk udfordring forbundet med en høj dødelighed. Frigivelse af pro-inflammatoriske mediatorer kan resultere i hæmodynamisk ustabilitet, koagulationsabnormiteter og end-organ dysfunktion. Tidligere strategier har haft til formål at behandle sepsis ved hæmning af pro-inflammatoriske mediatorer, men de fleste af disse tilgange har fejlet. Dette kan skyldes, at størstedelen af ​​septiske patienter ikke bukker under for det indledende pro-inflammatoriske "hit", men dør på et senere tidspunkt i en udtalt immunsuppressiv tilstand. Denne såkaldte 'immunopalyse', som gør patienter ekstremt sårbare over for sekundære infektioner, skyldes udløsningen af ​​modregulerende antiinflammatoriske veje sammen med den pro-inflammatoriske respons, der allerede starter i begyndelsen af ​​sepsis. Immunopalyse bliver i stigende grad anerkendt som den altoverskyggende immundysfunktion under sepsis. Som en konsekvens heraf dukker rekonstitution af immunkompetence nu op som et nyt og lovende terapeutisk mål for at forbedre resultatet hos sepsispatienter.

Bacille Calmette-Guérin (BCG) er en af ​​de mest almindeligt administrerede vacciner på verdensplan. Ud over beskyttelse mod tuberkulose tyder beviser på, at BCG-immunisering har en række yderligere gavnlige ikke-specifikke immunologiske virkninger, der herved beskytter mod infektioner med andre patogener end tuberkulose. De underliggende immunologiske mekanismer er ikke fuldt belyst. For nylig blev det påvist, at monocytter funktionelt kan omprogrammeres til en forstærket og varig fænotype efter vaccination med BCG. Produktion af pro-inflammatoriske cytokiner af monocytter isoleret fra frivillige efter BCG-vaccination viste sig at blive forbedret ved ex vivo-stimulering med ikke-relaterede patogener, selv måneder efter BCG-vaccination. De observerede effekter foreslås at skyldes modulering af det medfødte immunsystem i en proces kaldet 'trænet immunitet'. Ved stimulering med et patogen bliver det medfødte immunsystem primet og er i stand til at reagere hurtigere og mere effektivt på en sekundær (og ikke-relateret) stimulus, selv måneder senere. Monocyt-"træning" blev vist at stole på epigenetisk omprogrammering, nemlig øget methylering af histon 3 ved lysin 4 (H3K4me3) på niveauet af cytokin- og TLR4-genpromotorregioner.

I betragtning af disse forstærkende virkninger af BCG på medfødt værtsforsvar, kunne det være en levedygtig behandlingsmulighed for sepsis-induceret immunparalyse. Imidlertid er virkningerne af BCG-vaccination på det medfødte immunrespons hos mennesker hidtil kun blevet vist ex vivo. Det er endnu ikke fastslået, om disse resultater kan ekstrapoleres til den menneskelige in vivo-situation, fordi tidligere data fra vores gruppe indikerer, at ex vivo-målinger ikke nøjagtigt afspejler in vivo-situationen. Den humane endotoxemia-model, hvor raske frivillige modtager lipopolysaccharid (LPS) afledt af Escherichia coli, bruges i vid udstrækning til at studere virkningerne af systemisk inflammation hos mennesker in vivo og betragtes som en sikker og meget reproducerbar metode til at undersøge det medfødte immunrespons. Ydermere resulterer LPS-administration i en hyporesponsiv tilstand mod en anden LPS-administration kaldet "endotoksin-tolerance", som ligner sepsis-induceret immunparalyse og kan således bruges som en model til at undersøge terapeutiske indgreb for at vende denne tilstand.

Den tiltænkte målgruppe for denne nye terapi, sepsispatienter, er immunkompromitterede. Derfor kan brug af en levende svækket vaccine såsom BCG udgøre en risiko for dissemineret mykobakteriel infektion. Derfor vil vi bruge γ-bestrålet (inaktiveret) BCG-vaccine i denne undersøgelse. Nylige, endnu upublicerede resultater fra gruppen af ​​Prof. Netea har vist, at virkningerne af γ-bestrålet BCG på monocyttræning er sammenlignelige med virkningerne af den levende vaccine. Desuden er en undersøgelse foretaget af Prof. Neteas gruppe (CMO 2013/319) med denne type og dosis af γ-bestrålet BCG i raske frivillige for at studere ex vivo-responser tidligere blevet godkendt af den etiske komité.

Studere design:

Et randomiseret dobbeltblindt placebokontrolleret pilotstudie med raske frivillige under eksperimentel endotoksæmi.

I denne pilotundersøgelse vil vi tilmelde 20 emner. På dag 1 vil 10 forsøgspersoner modtage γ-bestrålet BCG-vaccination, og 10 forsøgspersoner vil modtage placebo. På dag 6 vil alle forsøgspersoner gennemgå eksperimentel endotoksæmi.