Effekter av BCG på immunrespons

Sepsis er en stor medisinsk utfordring forbundet med høy dødelighet. Frigjøring av pro-inflammatoriske mediatorer kan resultere i hemodynamisk ustabilitet, koagulasjonsavvik og endeorgandysfunksjon. Tidligere strategier har hatt som mål å behandle sepsis ved å hemme pro-inflammatoriske mediatorer, men de fleste av disse tilnærmingene har mislyktes. Dette kan skyldes det faktum at flertallet av septiske pasienter ikke bukker under for det første pro-inflammatoriske "treffet", men dør på et senere tidspunkt i en uttalt immunsuppressiv tilstand. Denne såkalte "immunopalysen", som gjør pasienter ekstremt sårbare for sekundære infeksjoner, er et resultat av utløsningen av motregulerende antiinflammatoriske veier sammen med den pro-inflammatoriske responsen, som allerede starter i begynnelsen av sepsis. Immunopalyse blir i økende grad anerkjent som den overordnede immundysfunksjonen under sepsis. Som en konsekvens dukker nå rekonstitusjon av immunkompetanse frem som et nytt og lovende terapeutisk mål for å forbedre resultatet hos sepsispasienter.

Bacille Calmette-Guérin (BCG) er en av de mest administrerte vaksinene over hele verden. I tillegg til beskyttelse mot tuberkulose, tyder bevis på at BCG-immunisering har en rekke ytterligere gunstige ikke-spesifikke immunologiske effekter, og beskytter dermed mot infeksjoner med andre patogener enn tuberkulose. De underliggende immunologiske mekanismene er ikke fullstendig belyst. Nylig ble det vist at monocytter funksjonelt kan omprogrammeres til en forsterket og varig fenotype etter vaksinasjon med BCG. Produksjon av pro-inflammatoriske cytokiner av monocytter isolert fra frivillige etter BCG-vaksinasjon, ble funnet å bli forbedret ved ex vivo-stimulering med ikke-relaterte patogener, selv måneder etter BCG-vaksinasjon. De observerte effektene er foreslått å skyldes modulering av det medfødte immunsystemet i en prosess som kalles "trent immunitet". Ved stimulering med et patogen blir det medfødte immunsystemet primet og er i stand til å reagere raskere og mer effektivt på en sekundær (og ikke-relatert) stimulus, selv måneder senere. Monocytt-"trening" ble vist å stole på epigenetisk omprogrammering, nemlig økt metylering av histon 3 ved lysin 4 (H3K4me3) på nivået av cytokin- og TLR4-genpromoterregioner.

Tatt i betraktning disse potenserende effektene av BCG på medfødt vertsforsvar, kan det være et levedyktig behandlingsalternativ for sepsis-indusert immunparalyse. Effektene av BCG-vaksinasjon på den medfødte immunresponsen hos mennesker har imidlertid hittil kun blitt vist ex vivo. Det er ennå ikke fastslått om disse funnene kan ekstrapoleres til den menneskelige in vivo-situasjonen, fordi tidligere data fra vår gruppe indikerer at ex vivo-målinger ikke nøyaktig gjenspeiler in vivo-situasjonen. Den humane endotoksemimodellen, der friske frivillige mottar lipopolysakkarid (LPS) avledet fra Escherichia coli, er mye brukt for å studere effekten av systemisk betennelse hos mennesker in vivo og regnes som en trygg og svært reproduserbar metode for å undersøke den medfødte immunresponsen. Videre resulterer LPS-administrasjon i en hyporesponsiv tilstand mot en andre LPS-administrasjon kalt "endotoksin-toleranse", som ligner sepsis-indusert immunopalyse, og kan dermed brukes som en modell for å undersøke terapeutiske intervensjoner for å reversere denne tilstanden.

Den tiltenkte målgruppen for denne nye behandlingen, sepsispasienter, er immunkompromittert. Derfor kan bruk av en levende svekket vaksine som BCG utgjøre en risiko for spredt mykobakteriell infeksjon. Derfor vil vi bruke γ-bestrålet (inaktivert) BCG-vaksine i denne studien. Nylige, men upubliserte resultater fra gruppen til Prof. Netea har vist at effekten av γ-bestrålt BCG på monocyttrening er sammenlignbar med effekten av den levende vaksinen. Videre har en studie av gruppen til Prof. Netea (CMO 2013/319) med denne typen og dosen av γ-bestrålt BCG hos friske frivillige for å studere ex vivo-responser tidligere blitt godkjent av den etiske komiteen.

Studere design:

En randomisert dobbeltblind placebokontrollert pilotstudie i friske frivillige under eksperimentell endotoksemi.

I denne pilotstudien skal vi registrere 20 emner. På dag 1 vil 10 forsøkspersoner få γ-bestrålt BCG-vaksinasjon og 10 forsøkspersoner vil få placebo. På dag 6 vil alle forsøkspersoner gjennomgå eksperimentell endotoksemi.