Effets du BCG sur la réponse immunitaire

La septicémie est un défi médical majeur associé à un taux de mortalité élevé. La libération de médiateurs pro-inflammatoires peut entraîner une instabilité hémodynamique, des anomalies de la coagulation et un dysfonctionnement des organes cibles. Les stratégies précédentes visaient à traiter le sepsis par inhibition des médiateurs pro-inflammatoires, cependant, la plupart de ces approches ont échoué. Cela pourrait être dû au fait que la majorité des patients septiques ne succombent pas au "coup" pro-inflammatoire initial, mais meurent ultérieurement dans un état immunosuppresseur prononcé. Cette soi-disant « immunoparalysie », qui rend les patients extrêmement vulnérables aux infections secondaires, résulte du déclenchement de voies anti-inflammatoires contre-régulatrices parallèlement à la réponse pro-inflammatoire, déjà amorcée au début du sepsis. L'immunoparalysie est de plus en plus reconnue comme le dysfonctionnement immunitaire primordial pendant la septicémie. En conséquence, la reconstitution de l'immunocompétence apparaît désormais comme une nouvelle cible thérapeutique prometteuse pour améliorer les résultats chez les patients atteints de septicémie.

Le bacille de Calmette-Guérin (BCG) est l'un des vaccins les plus couramment administrés dans le monde. En plus de la protection contre la tuberculose, les preuves suggèrent que la vaccination par le BCG a un certain nombre d'effets immunologiques non spécifiques bénéfiques supplémentaires, protégeant ainsi contre les infections par des agents pathogènes autres que la tuberculose. Les mécanismes immunologiques sous-jacents ne sont pas entièrement élucidés. Récemment, il a été démontré que les monocytes peuvent être fonctionnellement reprogrammés en un phénotype amélioré et durable après vaccination avec le BCG. La production de cytokines pro-inflammatoires par des monocytes isolés à partir de volontaires après la vaccination par le BCG s'est avérée améliorée lors d'une stimulation ex vivo avec des agents pathogènes non apparentés, même des mois après la vaccination par le BCG. Il est proposé que les effets observés soient dus à la modulation du système immunitaire inné dans un processus appelé « immunité entraînée ». Lors de la stimulation avec un agent pathogène, le système immunitaire inné devient amorcé et est capable de réagir plus rapidement et plus efficacement à un stimulus secondaire (et non lié), même des mois plus tard. Il a été démontré que la "formation" des monocytes reposait sur la reprogrammation épigénétique, à savoir une méthylation accrue de l'histone 3 au niveau de la lysine 4 (H3K4me3) au niveau des régions promotrices de la cytokine et du gène TLR4.

Compte tenu de ces effets potentialisateurs du BCG sur la défense innée de l'hôte, il pourrait s'agir d'une option de traitement viable pour l'immunoparalysie induite par la septicémie. Cependant, les effets de la vaccination par le BCG sur la réponse immunitaire innée chez l'homme n'ont jusqu'à présent été démontrés qu'ex vivo. Il reste à établir si ces résultats peuvent être extrapolés à la situation humaine in vivo, car les données antérieures de notre groupe indiquent que les mesures ex vivo ne reflètent pas avec précision la situation in vivo. Le modèle d'endotoxémie humaine, dans lequel des volontaires sains reçoivent un lipopolysaccharide (LPS) dérivé d'Escherichia coli, est largement utilisé pour étudier les effets de l'inflammation systémique chez l'homme in vivo et est considéré comme une méthode sûre et hautement reproductible pour étudier la réponse immunitaire innée. De plus, l'administration de LPS entraîne un état hyporéactif envers une deuxième administration de LPS appelée "tolérance aux endotoxines", qui ressemble à l'immunoparalysie induite par la septicémie, et peut donc être utilisée comme modèle pour étudier les interventions thérapeutiques visant à inverser cette condition.

Le groupe cible visé par cette nouvelle thérapie, les patients atteints de septicémie, est immunodéprimé. Par conséquent, l'utilisation d'un vaccin vivant atténué tel que le BCG pourrait présenter un risque d'infection mycobactérienne disséminée. Par conséquent, nous utiliserons le vaccin BCG γ-irradié (inactivé) dans cette étude. Des résultats récents mais non publiés du groupe du Pr Netea ont montré que les effets du BCG γ-irradié sur la formation des monocytes sont comparables à ceux du vaccin vivant. De plus, une étude du groupe du Pr Netea (CMO 2013/319) avec ce type et cette dose de BCG γ-irradié chez des volontaires sains pour étudier les réponses ex vivo a été préalablement approuvée par le comité d'éthique.

Étudier le design:

Une étude pilote randomisée en double aveugle contrôlée par placebo chez des volontaires humains en bonne santé au cours d'une endotoxémie expérimentale.

Dans cette étude pilote, nous recruterons 20 sujets. Au jour 1, 10 sujets recevront un vaccin BCG irradié aux rayons gamma et 10 sujets recevront un placebo. Au jour 6, tous les sujets subiront une endotoxémie expérimentale.