BCG 对免疫反应的影响

败血症是与高死亡率相关的重大医学挑战。 促炎介质的释放可导致血流动力学不稳定、凝血异常和终末器官功能障碍。 以前的策略旨在通过抑制促炎介质来治疗败血症，但是，这些方法中的大多数都失败了。 这可能是由于大多数脓毒症患者不会屈服于最初的促炎“打击”，而是在较晚的时间点死于明显的免疫抑制状态。 这种所谓的“免疫麻痹”使患者极易受到继发感染，这是由于在败血症开始时就已经开始的反调节抗炎途径以及促炎反应的触发所致。 免疫麻痹越来越多地被认为是败血症期间最重要的免疫功能障碍。 因此，免疫能力的重建现在正在成为改善脓毒症患者预后的新的有前途的治疗靶点。

卡介苗 (BCG) 是全球最常用的疫苗之一。 除了预防结核病外，证据表明 BCG 免疫接种具有许多额外的有益非特异性免疫学作用，从而防止结核病以外的病原体感染。 潜在的免疫机制尚未完全阐明。 最近证明单核细胞在接种 BCG 后可以在功能上重新编程为增强和持久的表型。 BCG 疫苗接种后从志愿者中分离出的单核细胞产生的促炎细胞因子被发现在非相关病原体的离体刺激下得到增强，甚至在 BCG 疫苗接种后数月也是如此。 观察到的效果被认为是由于先天免疫系统在称为“训练免疫”的过程中的调节。 在受到病原体刺激后，先天免疫系统开始启动，并且能够更快、更有效地对次要（和非相关）刺激做出反应，甚至在几个月后也是如此。 单核细胞“训练”被证明依赖于表观遗传重编程，即在细胞因子和 TLR4 基因启动子区域水平上组蛋白 3 在赖氨酸 4 (H3K4me3) 的甲基化增加。

考虑到 BCG 对先天宿主防御的这些增强作用，它可能是败血症引起的免疫麻痹的可行治疗选择。 然而，迄今为止，BCG 疫苗接种对人类先天免疫反应的影响仅在体外得到证实。 尚未确定这些发现是否可以外推到人体体内情况，因为我们小组以前的数据表明体外测量不能准确反映体内情况。 健康志愿者接受来自大肠杆菌的脂多糖 (LPS) 的人内毒素血症模型被广泛用于研究体内全身性炎症的影响，被认为是研究先天免疫反应的安全且高度可重复的方法。 此外，LPS 给药导致对称为“内毒素耐受性”的第二次 LPS 给药的低反应状态，这类似于脓毒症诱导的免疫麻痹，因此可以用作研究治疗干预以逆转这种情况的模型。

这种新疗法的预期目标群体是免疫功能低下的败血症患者。 因此，使用减毒活疫苗（如 BCG）可能存在传播分枝杆菌感染的风险。 因此，我们将在本研究中使用γ-辐照（灭活）BCG疫苗。 Netea 教授小组最近尚未发表的结果表明，γ 辐照 BCG 对单核细胞训练的影响与活疫苗相当。 此外，Netea 教授 (CMO 2013/319) 小组在健康志愿者中使用这种类型和剂量的 γ 辐照 BCG 研究体外反应的研究先前已获得伦理委员会的批准。

学习规划：

在实验性内毒素血症期间对健康人类志愿者进行的随机双盲安慰剂对照试验研究。

在这项试点研究中，我们将招募 20 名受试者。 在第 1 天，10 名受试者将接受 γ 照射的 BCG 疫苗接种，10 名受试者将接受安慰剂。 在第 6 天，所有受试者都将经历实验性内毒素血症。