Auswirkungen von BCG auf die Immunantwort

Sepsis ist eine große medizinische Herausforderung, die mit einer hohen Sterblichkeitsrate einhergeht. Die Freisetzung entzündungsfördernder Mediatoren kann zu hämodynamischer Instabilität, Gerinnungsanomalien und Funktionsstörungen der Endorgane führen. Frühere Strategien zielten darauf ab, Sepsis durch Hemmung entzündungsfördernder Mediatoren zu behandeln, jedoch sind die meisten dieser Ansätze gescheitert. Dies könnte daran liegen, dass die Mehrzahl der septischen Patienten nicht dem initialen proinflammatorischen „Hit“ erliegen, sondern zu einem späteren Zeitpunkt in einem ausgeprägt immunsuppressiven Zustand versterben. Diese sogenannte „Immunparalyse“, die Patienten extrem anfällig für Sekundärinfektionen macht, resultiert aus der Auslösung gegenregulatorischer entzündungshemmender Wege zusammen mit der proinflammatorischen Reaktion, die bereits zu Beginn der Sepsis beginnt. Die Immunparalyse wird zunehmend als die übergeordnete Immundysfunktion während einer Sepsis anerkannt. Infolgedessen entwickelt sich die Rekonstitution der Immunkompetenz nun zu einem neuen und vielversprechenden therapeutischen Ziel, um das Ergebnis bei Sepsispatienten zu verbessern.

Bacille Calmette-Guérin (BCG) ist einer der weltweit am häufigsten verabreichten Impfstoffe. Zusätzlich zum Schutz gegen Tuberkulose deuten Hinweise darauf hin, dass die BCG-Immunisierung eine Reihe zusätzlicher vorteilhafter unspezifischer immunologischer Wirkungen hat und dadurch vor Infektionen mit anderen Pathogenen als Tuberkulose schützt. Die zugrunde liegenden immunologischen Mechanismen sind nicht vollständig aufgeklärt. Kürzlich wurde gezeigt, dass Monozyten nach Impfung mit BCG funktionell zu einem verbesserten und dauerhaften Phänotyp reprogrammiert werden können. Es wurde festgestellt, dass die Produktion von entzündungsfördernden Zytokinen durch Monozyten, die von Freiwilligen nach BCG-Impfung isoliert wurden, bei Ex-vivo-Stimulation mit nicht verwandten Pathogenen sogar Monate nach BCG-Impfung verstärkt wurde. Es wird vermutet, dass die beobachteten Wirkungen auf die Modulation des angeborenen Immunsystems in einem Prozess zurückzuführen sind, der als „trainierte Immunität“ bezeichnet wird. Bei der Stimulation mit einem Pathogen wird das angeborene Immunsystem vorbereitet und kann sogar Monate später schneller und effizienter auf einen sekundären (und nicht verwandten) Stimulus reagieren. Es wurde gezeigt, dass das „Training“ von Monozyten auf einer epigenetischen Reprogrammierung beruht, nämlich einer erhöhten Methylierung von Histon 3 an Lysin 4 (H3K4me3) auf der Ebene von Zytokin- und TLR4-Gen-Promotorregionen.

In Anbetracht dieser potenzierenden Wirkungen von BCG auf die angeborene Wirtsabwehr könnte es eine praktikable Behandlungsoption für Sepsis-induzierte Immunparalyse sein. Die Wirkungen der BCG-Impfung auf die angeborene Immunantwort beim Menschen wurden bisher jedoch nur ex vivo gezeigt. Ob diese Ergebnisse auf die menschliche In-vivo-Situation extrapoliert werden können, muss noch geklärt werden, da frühere Daten aus unserer Gruppe darauf hindeuten, dass Ex-vivo-Messungen die In-vivo-Situation nicht genau widerspiegeln. Das menschliche Endotoxämie-Modell, bei dem gesunde Freiwillige Lipopolysaccharide (LPS) aus Escherichia coli erhalten, wird häufig verwendet, um die Auswirkungen systemischer Entzündungen beim Menschen in vivo zu untersuchen, und gilt als sichere und hochgradig reproduzierbare Methode zur Untersuchung der angeborenen Immunantwort. Darüber hinaus führt die LPS-Verabreichung zu einem hyporesponsiven Zustand gegenüber einer zweiten LPS-Verabreichung, die "Endotoxintoleranz" genannt wird, die einer Sepsis-induzierten Immunparalyse ähnelt, und kann daher als Modell zur Untersuchung therapeutischer Interventionen zur Umkehrung dieses Zustands verwendet werden.

Die beabsichtigte Zielgruppe für diese neuartige Therapie, Sepsispatienten, sind immungeschwächt. Daher könnte die Verwendung eines attenuierten Lebendimpfstoffs wie BCG das Risiko einer disseminierten mykobakteriellen Infektion darstellen. Daher werden wir in dieser Studie einen γ-bestrahlten (inaktivierten) BCG-Impfstoff verwenden. Aktuelle, noch unveröffentlichte Ergebnisse der Gruppe von Prof. Netea haben gezeigt, dass die Effekte von γ-bestrahltem BCG auf das Monozytentraining vergleichbar mit denen des Lebendimpfstoffes sind. Darüber hinaus wurde eine Studie der Gruppe von Prof. Netea (CMO 2013/319) mit dieser Art und Dosis von γ-bestrahltem BCG an gesunden Freiwilligen zur Untersuchung von Ex-vivo-Antworten zuvor von der Ethikkommission genehmigt.

Studiendesign:

Eine randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Pilotstudie an gesunden Freiwilligen während experimenteller Endotoxämie.

In dieser Pilotstudie werden wir 20 Probanden einschreiben. Am Tag 1 erhalten 10 Probanden eine γ-bestrahlte BCG-Impfung und 10 Probanden erhalten ein Placebo. Am Tag 6 werden alle Probanden einer experimentellen Endotoxämie unterzogen.