ALLの小児および青年における高用量メトトレキサートの排泄および毒性の予測

このアプローチを使用して、私たちの患者集団からのレトロスペクティブな臨床データは、MTX 排泄の遅延に関連するかなりの数の HDMTX 治療を特定しました (42 時間で >1 µmol/L および 48 時間で > 0.40 µmol/L の MTX レベルとして定義されます)。二次毒性。 2012 年 1 月から 2013 年 5 月まで、16 人の ALL 患者が合計 64 回の HDMTX 投与を受けました (各 4 サイクル)。 HDMTX 注入後 48 時間で、27 用量 (42%) で MTX クリアランスの遅延 [血漿 MTX レベルの中央値 0.41 µmol/L (範囲、0.01-1.6 µmol/L) 0.40 µmol/L の 48 時間クリアランス レベルを超える]。 粘膜炎、血球減少症、皮膚発疹、およびその後の化学療法の遅延は、それぞれ投与量の 31%、31%、6%、および 34% で認められました。 遅延 MTX クリアランスを伴う毒性は 17 回の投与 (27%) で発生し、遅延クリアランスを伴わない毒性は 18 回の投与 (28%) で発生しました。 また、17% の sCr の平均増加 (範囲 0-57.6%) プレHDMTXベースラインを超えることが観察されました。 sCr の測定値は、腎障害の間接的なマーカーとして標準治療に使用されますが、腎毒性 (薬物誘発性) 腎障害 (KI) 後の sCr 上昇の遅延が知られているため、腎毒性のポイント オブ ケア 代理マーカーとしての使用が排除されます。 . したがって、この研究は、HDMTX の遅延排泄および/または毒性のより良い予測因子として役立つ可能性がある、腎障害のより感度の高いマーカーを特定しようとしています。 この調査は、パイロット反復測定の実現可能性調査です。

実質的な証拠は、sCr を単独で、または糸球体濾過率 (eGFR) の推定に使用すると、GFR の直接測定と比較した場合、腎臓の濾過機能を過大評価することを示しています [3]。 GFR を推定するために一般的に使用される新しい方程式では、sCr、血中尿素窒素 (BUN)、およびシスタチン C の値が使用されます。 ) iohexol (Omnipaque300、GE Healthcare) のクリアランス率 (イオヘキソールが腎臓によって体から除去される速度) を 300 分間にわたって測定し、腎濾過機能の高感度で正確な測定値として文書化されています [4]。 イオヘキソールの血漿クリアランスは、放射性がなく、非イオン性で、浸透圧が低く、安全で非毒性の X 線造影剤であることが証明されているため、特に子供の mGFR を決定する最適な方法です。腎臓によって独占的に血漿から排泄される[5]。 イオヘキソールはよく知られた造影剤であり、泌尿器造影処置、血管造影処置、および GFR の測定での使用がすでに FDA に承認されています (GFR 測定でのイオヘキソール使用の歴史と安全性に関する詳細については、付録 I を参照してください)。 血漿からのイオヘキソールクリアランスは、いくつかの研究で、成人 [6] および子供 [7、8、9] の GFR を決定する適切な方法であることが示されています。

標準的な腫瘍治療がsCr値とeGFRに依存していることを考えると、腎臓のフィルタリング機能はしばしば過大評価される可能性があり、MTX排泄の遅延とその後の毒性の発生率が増加する可能性があります. したがって、mGFR は、腎臓のフィルタリング機能をより正確に決定するための最適な方法を提供し、それによって、どの ALL 患者が遅延 MTX 排泄および/または毒性を発症するかを予測できる可能性があります。 MTX 排泄遅延および/または毒性の予測における mGFR の有用性は、これまで研究されていません。

さらに、HDMTX投与後の腎障害の早期認識も、血液と尿中のバイオマーカーを使用して評価できます。 これらのバイオマーカーが早期腎障害の診断に有用であることが判明した場合、これらの検査は、ALL 患者へのより早期のより効果的な臨床介入を可能にする将来の新しい臨床的ポイントになる可能性があります。 これらの介入には、静脈内水分補給の増加が含まれます。これにより、関連する末端器官の毒性が減少します。

尿中腎障害分子-1 (KIM-1) およびクラステリン、血清シスタチン C、および血漿線維芽細胞増殖因子 23 (pFGF23) は、腎障害の設定において sCr よりも早く出現し、感度が高いバイオマーカーです。 実際、sCr の検出可能な増加は、一次腎損傷の 24 ～ 48 時間後まで発生しません [2]。 1 型膜貫通型糖タンパク質である KIM-1 は、正常な腎臓では発現されませんが、近位尿細管上皮細胞で高レベルで発現し、中毒または虚血性損傷後 6 ～ 12 時間以内に尿中に排泄されます [10、11、12 ]。 同様に、クラステリンの発現は、糸球体、尿細管、または乳頭状の腎臓損傷によって誘導され、毒性暴露後 8、24、および 48 時間で尿中濃度が上昇します [12、13]。 システインプロテアーゼ阻害剤であるシスタチン C は、年齢、性別、人種、または全体的な筋肉量の影響を受けないため、初期の KI における有用な糸球体濾過マーカーになります。 ある前向き研究では、シスタチン C の上昇は sCr の上昇に 1 ～ 2 日先行していました [14]。 FGF23 は、マウスの急性 KI 誘導から 1 時間以内に増加し、慢性的に損なわれた GFR で上昇したままであるため、急性および慢性 KI の両方で有用なバイオマーカーとして機能します [15]。 さらに、血漿 FGF23 は最近、急性腎障害 (AKI) の成人における有害転帰のリスクの強力な予測因子であることが示されました。腎障害のないICU患者を「コントロール」し、通常の上限よりもほぼ20倍高い[16]。 したがって、KIM-1、クラステリン、シスタチン C、および FGF23 は、sCr 測定と比較した場合、HDMTX に関連する腎障害を早期に検出できます。 HDMTX による治療後の早期腎障害の特定におけるこれらのバイオマーカーの有用性は、これまで研究されていません。 この研究では、これらのバイオマーカーを HDMTX 治療前、治療中、治療後の sCr と比較して、早期腎障害の検出における有用性を判断します。