ALL이 있는 소아 및 청소년에서 고용량 메토트렉세이트의 배설 및 독성 예측

이 접근법을 사용하여 환자 모집단의 후향적 임상 데이터는 지연된 MTX 배설(42시간에서 >1 μmol/L 및 48시간에서 > 0.40 μmol/L의 MTX 수준으로 정의됨)과 관련된 상당한 수의 HDMTX 치료를 확인했습니다. 2차 독성. 2012년 1월부터 2013년 5월까지 16명의 ALL 환자가 총 64회의 HDMTX 용량(각각 4주기)을 받았습니다. HDMTX 주입 후 48시간에 27개 용량(42%)에서 지연된 MTX 제거가 나타났습니다[중간 혈장 MTX 수준 0.41 µmol/L(범위, 0.01-1.6 µmol/L) 0.40 µmol/L의 48시간 클리어런스 수준 초과]. 점막염, 혈구 감소증, 피부 발진 및 후속 화학 요법 지연은 각각 용량의 31%, 31%, 6% 및 34%에서 나타났습니다. 지연된 MTX 제거와 조합된 독성은 17개 용량(27%)에서 발생했고 제거 지연이 없는 독성은 18개 용량(28%)에서 발생했습니다. 또한, 평균 sCr 17% 증가(범위 0-57.6%) 사전 HDMTX 기준선 이상이 관찰되었습니다. sCr의 측정은 신장 손상의 간접적인 마커로 치료 표준에 따라 사용되지만 신독성(약물 유발) 신장 손상(KI)에 따른 sCr 상승의 알려진 지연으로 인해 신장 독성에 대한 치료 대리 마커의 현장 사용이 제거됩니다. . 따라서, 이 연구는 지연 배설 및/또는 HDMTX의 독성을 더 잘 예측할 수 있는 신장 손상의 보다 민감한 마커를 식별하고자 합니다. 이 연구는 파일럿 반복 측정 타당성 조사입니다.

실질적인 증거는 sCr 단독으로 또는 사구체 여과율(eGFR)을 추정하는 데 사용되는 것이 GFR의 직접 측정과 비교할 때 신장 여과 기능을 과대평가한다는 것을 보여줍니다[3]. GFR을 추정하기 위해 일반적으로 사용되는 새로운 방정식은 sCr, 혈액 요소 질소(BUN) 및 시스타틴 C 값을 사용합니다. 반대로 신장 여과 기능(mGFR)의 직접 측정은 혈장(혈액의 일부)을 결정하여 수행할 수 있습니다. ) iohexol(Omnipaque300, GE Healthcare) 청소율(요오헥솔이 신장에 의해 신체에서 제거되는 비율)을 300분 동안 측정했으며 신장 여과 기능의 민감하고 정확한 측정으로 문서화되었습니다[4]. iohexol의 혈장 청소율은 특히 어린이에서 mGFR을 결정하는 최적의 방법입니다. 왜냐하면 iohexol은 방사성, 비이온성, 삼투질 농도가 낮고 안전하고 독성이 없는 X선 조영제임이 입증되었기 때문입니다. 신장에 의해서만 혈장에서 배설됩니다[5]. Iohexol은 이미 요로조영술, 혈관조영술 및 GFR 측정에 사용하도록 FDA 승인을 받은 잘 알려진 조영제입니다(GFR 측정을 위한 iohexol 사용의 이력 및 안전성에 대한 자세한 내용은 부록 I 참조). 혈장으로부터 Iohexol 청소율은 여러 연구에서 성인[6]과 어린이[7, 8, 9]의 GFR을 결정하는 데 적합한 방법인 것으로 나타났습니다.

표준 종양학 치료가 sCr 값과 eGFR에 의존한다는 점을 감안할 때 신장 여과 기능은 종종 과대평가되어 MTX 배설 지연 및 후속 독성 발생률이 증가할 수 있습니다. 따라서 mGFR은 신장 여과 기능을 보다 정확하게 결정하기 위한 최적의 방법을 제공할 수 있으며 따라서 모든 환자에서 지연된 MTX 배설 및/또는 독성이 발생할지 예측할 수 있습니다. MTX 배설 지연 및/또는 독성을 예측하는 mGFR의 유용성은 이전에 연구되지 않았습니다.

또한 HDMTX 투여 후 신장 손상의 조기 인식은 혈액 및 소변의 바이오마커를 사용하여 평가할 수도 있습니다. 이러한 바이오마커가 조기 신장 손상을 진단하는 데 유용한 것으로 밝혀지면 이러한 테스트는 미래에 모든 환자에서 보다 빠르고 효과적인 임상 개입을 허용할 수 있는 새로운 임상 치료 포인트가 될 수 있습니다. 이러한 개입에는 관련 말단 기관 독성을 감소시키는 정맥 내 수화 증가가 포함됩니다.

요로 신장 손상 분자-1(KIM-1) 및 클러스터린, 혈청 시스타틴 C 및 혈장 섬유아세포 성장 인자 23(pFGF23)은 신장 손상 설정에서 sCr보다 더 일찍 나타나고 더 민감한 바이오마커입니다. 사실, sCr의 감지 가능한 증가는 일차 신장 손상 후 24-48시간이 될 때까지 발생하지 않습니다[2]. Type 1 transmembrane glycoprotein인 KIM-1은 정상 신장에서는 발현되지 않으나 근위세뇨관 상피세포에서 높은 수준으로 발현되어 독성 또는 허혈성 손상 후 6-12시간 이내에 소변으로 배설된다[10, 11, 12 ]. 유사하게, clusterin 발현은 독성 노출 후 8, 24 및 48시간에 증가된 소변 농도와 함께 사구체, 세뇨관 또는 유두 신장 손상에 의해 유도됩니다[12, 13]. 시스테인 프로테아제 억제제인 ​​시스타틴 C는 연령, 성별, 인종 또는 전체 근육량에 영향을 받지 않으므로 초기 KI에서 유용한 사구체 여과 마커가 됩니다. 전향적 연구에서 시스타틴 C의 상승은 sCr의 증가보다 1~2일 선행했습니다[14]. FGF23은 마우스에서 급성 KI 유도 1시간 이내에 증가하고 만성적으로 손상된 GFR에서 상승된 상태를 유지하므로 급성 및 만성 KI 모두에서 유용한 바이오마커 역할을 합니다[15]. 또한 혈장 FGF23은 최근 급성 신장 손상(AKI)이 있는 성인의 부작용 위험에 대한 강력한 예측 인자인 것으로 나타났습니다. 신장 손상이 없고 정상 상한치보다 거의 20배 더 높은 ICU 환자를 "제어"합니다[16]. 따라서 KIM-1, clusterin, cystatin C 및 FGF23은 sCr 측정과 비교할 때 HDMTX와 관련된 신장 손상을 조기에 감지할 수 있습니다. HDMTX로 치료한 후 초기 신장 손상을 식별하는 이러한 바이오마커의 유용성은 이전에 연구되지 않았습니다. 이 연구는 이들 바이오마커를 sCr 사전, 내부 및 사후 HDMTX 치료와 비교하여 초기 신장 손상을 감지하는 데 유용성을 결정할 것입니다.