Forudsigelse af udskillelse og toksicitet af højdosis methotrexat hos børn og unge med ALL

Ved at bruge denne tilgang har retrospektive kliniske data fra vores patientpopulation identificeret et betydeligt antal HDMTX-behandlinger forbundet med forsinket MTX-udskillelse (defineret som et MTX-niveau på >1 µmol/L efter 42 timer og > 0,40 µmol/L efter 48 timer) og sekundær toksicitet. Fra januar 2012-maj 2013 modtog 16 ALLE patienter 64 totale HDMTX-doser (4 cyklusser hver). 48 timer efter HDMTX-infusion udviste 27 doser (42%) forsinket MTX-clearance [median plasma-MTX-niveau 0,41 µmol/L (interval, 0,01-1,6 µmol/L) over 48-timers clearance-niveauet på 0,40 µmol/L]. Mucositis, cytopenier, hududslæt og efterfølgende kemoterapiforsinkelser blev noteret i henholdsvis 31 %, 31 %, 6 % og 34 % af doserne. Toksicitet i kombination med forsinket MTX-clearance forekom i 17 doser (27%) og toksicitet uden forsinket clearance forekom i 18 doser (28%). Desuden en gennemsnitlig stigning i sCr på 17 % (interval 0-57,6 %) over præ-HDMTX baseline blev observeret. Selvom målinger af sCr bruges i henhold til standarden for pleje som en indirekte markør for nyreskade, eliminerer den kendte forsinkelse i sCr-stigning efter nefrotoksisk (lægemiddel-induceret) nyreskade (KI) dets brug som en point of care surrogatmarkør for nyretoksicitet . Derfor søger denne undersøgelse at identificere mere følsomme markører for nyreskade, der kunne tjene som bedre forudsigere for forsinket udskillelse og/eller toksicitet af HDMTX. Denne undersøgelse er et pilotforsøg med gentagne foranstaltninger.

Væsentlige beviser viser, at sCr, alene eller brugt til at estimere glomerulær filtrationshastighed (eGFR), overvurderer nyrefiltreringsfunktionen sammenlignet med direkte måling af GFR [3]. En ny almindeligt anvendt ligning til estimering af GFR bruger værdier af sCr, blodurinstofnitrogen (BUN) og cystatin C. Omvendt kan en direkte måling af nyrefiltreringsfunktionen (mGFR) udføres ved at bestemme plasmaet (en del af blodet) ) iohexol (Omnipaque300, GE Healthcare) clearance rate (hastighed, hvormed iohexol fjernes fra kroppen af ​​nyrerne) over en periode på 300 minutter, og er blevet dokumenteret som et følsomt og præcist mål for renal filtreringsfunktion [4]. Plasmaclearance af iohexol er en optimal metode til at bestemme mGFR, især hos børn, fordi det ikke er radioaktivt, er ikke-ionisk, har en lav osmolalitet, har vist sig at være et sikkert og ikke-toksisk røntgenkontrastmiddel, og udskilles udelukkende fra plasmaet via nyrerne [5]. Iohexol er et velkendt kontrastmiddel, som allerede er FDA-godkendt til brug i urografiske procedurer, angiografiske procedurer og til måling af GFR (se bilag I for mere information om historikken og sikkerheden ved brug af iohexol til GFR-måling). Iohexol-clearance fra plasma har i flere undersøgelser vist sig at være en egnet metode til at bestemme GFR hos voksne [6] og børn [7, 8, 9].

I betragtning af at standard onkologisk behandling er afhængig af sCr-værdier og eGFR, er nyrefiltreringsfunktionen sandsynligvis ofte overvurderet, hvilket kan resultere i en øget forekomst af forsinket MTX-udskillelse og efterfølgende toksicitet. Derfor kan mGFR give en optimal metode til mere præcist at bestemme nyrefiltreringsfunktionen og derved tillade forudsigelse af, hvilke ALLE patienter der vil udvikle forsinket MTX-udskillelse og/eller toksicitet. Brugen af ​​mGFR til at forudsige MTX-udskillelsesforsinkelse og/eller toksicitet er ikke tidligere undersøgt.

Derudover kunne tidligere anerkendelse af nyreskade efter HDMTX-administration også evalueres ved hjælp af biomarkører i blod og urin. Hvis disse biomarkører viser sig at være nyttige til diagnosticering af tidlig nyreskade, kan disse tests blive et nyt klinisk behandlingspunkt i fremtiden, som kunne tillade tidligere og dermed mere effektiv klinisk intervention hos ALLE patienter. Disse indgreb omfatter øget intravenøs hydrering, som reducerer de tilknyttede endeorgantoksiciteter.

Urinyreskade molekyle-1 (KIM-1) og clusterin, serum cystatin C og plasma fibroblast vækstfaktor 23 (pFGF23) er biomarkører, der vises tidligere og er mere følsomme end sCr i forbindelse med nyreskade. Faktisk sker en påviselig stigning i sCr først 24-48 timer efter en primær nyreskade [2]. KIM-1, et type 1 transmembrant glycoprotein, udtrykkes ikke i normale nyrer, men udvises i høje niveauer i proksimale tubuli epitelceller og udskilles i urinen inden for 6-12 timer efter toksisk eller iskæmisk skade [10, 11, 12 ]. Tilsvarende induceres clusterin-ekspression af glomerulær, tubulær eller papillær nyreskade med øgede urinkoncentrationer 8, 24 og 48 timer efter toksisk eksponering [12, 13]. Cystatin C, en cysteinproteasehæmmer, påvirkes ikke af alder, køn, race eller overordnet muskelmasse, hvilket gør det til en nyttig glomerulær filtrationsmarkør i tidlig KI. I en prospektiv undersøgelse gik stigningen i cystatin C forud for en stigning i sCr med 1-2 dage [14]. FGF23 stiger så tidligt som inden for en time efter akut KI-induktion hos mus og forbliver forhøjet i kronisk kompromitteret GFR, og tjener derved som en nyttig biomarkør i både akut og kronisk KI [15]. Derudover har plasma-FGF23 for nylig vist sig at være en stærk forudsigelse for risikoen for uønskede udfald hos voksne med akut nyreskade (AKI), hvor det mediane FGF 23-niveau opnået inden for 24 timer efter indlæggelsen er 5,5 gange højere hos patienter med AKI sammenlignet med at "kontrollere" ICU-patienter uden nyreskade og næsten 20 gange højere end den øvre normalgrænse [16]. Derfor kunne KIM-1, clusterin, cystatin C og FGF23 give tidligere påvisning af nyreskade relateret til HDMTX sammenlignet med sCr-målinger. Brugen af ​​disse biomarkører til at identificere tidlig nyreskade efter behandling med HDMTX er ikke tidligere blevet undersøgt. Denne undersøgelse vil sammenligne disse biomarkører med sCr præ-, intra- og post-HDMTX-behandling for at bestemme deres nytte til at opdage tidlig nyreskade.