Previsione dell'escrezione e della tossicità del metotrexato ad alte dosi nei bambini e negli adolescenti affetti da ALL

Utilizzando questo approccio, i dati clinici retrospettivi della nostra popolazione di pazienti hanno identificato un numero significativo di trattamenti con HDMTX associati a escrezione ritardata di MTX (definita come un livello di MTX >1 µmol/L a 42 ore e > 0,40 µmol/L a 48 ore) e tossicità secondaria. Da gennaio 2012 a maggio 2013, 16 pazienti con ALL hanno ricevuto 64 dosi totali di HDMTX (4 cicli ciascuna). A 48 ore dall'infusione di HDMTX, 27 dosi (42%) hanno mostrato una clearance ritardata del MTX [livello medio di MTX plasmatico 0,41 µmol/L (range, 0,01-1,6 µmol/L) al di sopra del livello di clearance a 48 ore di 0,40 µmol/L]. Mucosite, citopenia, eruzioni cutanee e successivi ritardi della chemioterapia sono stati osservati rispettivamente nel 31%, 31%, 6% e 34% delle dosi. Le tossicità in combinazione con la clearance ritardata del MTX si sono verificate in 17 dosi (27%) e la tossicità senza clearance ritardata si è verificata in 18 dosi (28%). Inoltre, un aumento medio di sCr del 17% (intervallo 0-57,6%) sopra il basale pre-HDMTX è stato osservato. Sebbene le misurazioni di sCr siano utilizzate secondo lo standard di cura come marker indiretto di danno renale, il noto ritardo nell'aumento di sCr in seguito a danno renale nefrotossico (indotto da farmaci) ne elimina l'uso come marker surrogato point of care per la tossicità renale . Pertanto, questo studio cerca di identificare marcatori più sensibili di danno renale che potrebbero servire come migliori predittori di escrezione ritardata e/o tossicità di HDMTX. Questo studio è uno studio pilota di fattibilità a misure ripetute.

Prove sostanziali dimostrano che la sCr, da sola o utilizzata per stimare la velocità di filtrazione glomerulare (eGFR), sovrastima la funzione di filtraggio renale rispetto alla misurazione diretta della GFR [3]. Una nuova equazione comunemente usata per stimare il GFR utilizza i valori di sCr, azoto ureico nel sangue (BUN) e cistatina C. Al contrario, una misurazione diretta della funzione di filtraggio renale (mGFR) può essere eseguita determinando il plasma (parte del sangue ) iohexol (Omnipaque300, GE Healthcare) velocità di clearance (velocità alla quale iohexol viene rimosso dal corpo dai reni) per un periodo di 300 minuti ed è stata documentata come una misura sensibile e accurata della funzione di filtraggio renale [4]. La clearance plasmatica dell'ioexolo è un metodo ottimale per determinare l'mGFR, in particolare nei bambini, perché non è radioattivo, non è ionico, ha una bassa osmolalità, si è dimostrato un mezzo di contrasto radiologico sicuro e non tossico e viene escreto dal plasma esclusivamente dai reni [5]. Iohexol è un noto agente di contrasto che è già approvato dalla FDA per l'uso in procedure urografiche, procedure angiografiche e per la misurazione del GFR (vedere l'Appendice I per ulteriori informazioni sulla storia e la sicurezza dell'uso di iohexol per la misurazione del GFR). Diversi studi hanno dimostrato che la clearance dello ioexolo dal plasma è un metodo adatto per determinare il GFR negli adulti [6] e nei bambini [7, 8, 9].

Dato che l'assistenza oncologica standard si basa sui valori di sCr e di eGFR, è probabile che la funzione di filtraggio renale sia spesso sovrastimata, il che può comportare un'aumentata incidenza di escrezione ritardata di MTX e conseguente tossicità. Pertanto, mGFR può fornire un metodo ottimale per determinare in modo più accurato la funzione di filtraggio renale e quindi consentire la previsione di quali pazienti con ALL svilupperanno escrezione ritardata di MTX e/o tossicità. L'utilità di mGFR nel predire il ritardo e/o la tossicità dell'escrezione di MTX non è stata studiata in precedenza.

Inoltre, il riconoscimento precoce del danno renale dopo la somministrazione di HDMTX potrebbe anche essere valutato utilizzando biomarcatori nel sangue e nelle urine. Se questi biomarcatori si rivelano utili nella diagnosi di danno renale precoce, questi test potrebbero diventare in futuro un nuovo punto di cura clinico che potrebbe consentire un intervento clinico più precoce e quindi più efficace nei pazienti con LLA. Questi interventi includono una maggiore idratazione per via endovenosa, che riduce le tossicità associate agli organi terminali.

La molecola-1 del danno renale urinario (KIM-1) e la clusterina, la cistatina C sierica e il fattore di crescita dei fibroblasti plasmatici 23 (pFGF23) sono biomarcatori che compaiono prima e sono più sensibili della sCr nel contesto del danno renale. Infatti, un aumento rilevabile di sCr non si verifica fino a 24-48 ore dopo un danno renale primario [2]. KIM-1, una glicoproteina transmembrana di tipo 1, non è espressa nei reni normali, ma è presente ad alti livelli nelle cellule epiteliali del tubulo prossimale ed è escreta nelle urine entro 6-12 ore dopo danno tossico o ischemico [10, 11, 12 ]. Allo stesso modo, l'espressione della clusterina è indotta da lesioni renali glomerulari, tubulari o papillari, con concentrazioni di urina aumentate a 8, 24 e 48 ore di esposizione post-tossica [12, 13]. La cistatina C, un inibitore della proteasi della cisteina, non è influenzata dall'età, dal sesso, dalla razza o dalla massa muscolare complessiva, rendendola un utile marker di filtrazione glomerulare nel KI precoce. In uno studio prospettico, l'aumento della cistatina C ha preceduto un aumento della sCr di 1-2 giorni [14]. L'FGF23 aumenta già entro un'ora dall'induzione acuta del KI nei topi e rimane elevato nel GFR cronicamente compromesso, fungendo quindi da utile biomarcatore nel KI sia acuto che cronico [15]. Inoltre, recentemente è stato dimostrato che l'FGF23 plasmatico è un forte predittore del rischio di esiti avversi negli adulti con danno renale acuto (AKI), con il livello mediano di FGF23 ottenuto entro 24 ore dal ricovero che è 5,5 volte più alto nei pazienti con AKI rispetto per "controllare" i pazienti in terapia intensiva senza danno renale e quasi 20 volte superiore al limite superiore della norma [16]. Pertanto, KIM-1, clusterina, cistatina C e FGF23 potrebbero fornire un rilevamento precoce del danno renale correlato a HDMTX rispetto alle misurazioni di sCr. L'utilità di questi biomarcatori nell'identificazione di lesioni renali precoci dopo il trattamento con HDMTX non è stata studiata in precedenza. Questo studio confronterà questi biomarcatori con il trattamento sCr pre, intra e post-HDMTX per determinare la loro utilità nel rilevare lesioni renali precoci.