Previsão de Excreção e Toxicidade de Metotrexato em Alta Dose em Crianças e Adolescentes com LLA

Usando esta abordagem, dados clínicos retrospectivos de nossa população de pacientes identificaram um número significativo de tratamentos de HDMTX associados à excreção retardada de MTX (definido como um nível de MTX >1 µmol/L em 42 horas e > 0,40 µmol/L em 48 horas) e toxicidade secundária. De janeiro de 2012 a maio de 2013, 16 pacientes com LLA receberam 64 doses totais de HDMTX (4 ciclos cada). 48 horas após a infusão de HDMTX, 27 doses (42%) exibiram depuração de MTX atrasada [nível médio de MTX no plasma 0,41 µmol/L (intervalo, 0,01-1,6 µmol/L) acima do nível de depuração de 48 horas de 0,40 µmol/L]. Mucosite, citopenias, erupções cutâneas e subsequentes atrasos na quimioterapia foram observados em 31%, 31%, 6% e 34% das doses, respectivamente. Toxicidades em combinação com depuração retardada de MTX ocorreram em 17 doses (27%) e toxicidade sem depuração retardada ocorreram em 18 doses (28%). Além disso, um aumento médio na sCr de 17% (faixa 0-57,6%) acima da linha de base pré-HDMTX. Embora as medições de sCr sejam usadas pelo padrão de tratamento como um marcador indireto de lesão renal, o atraso conhecido no aumento de sCr após lesão renal (KI) nefrotóxica (induzida por drogas) elimina seu uso como um marcador substituto de ponto de atendimento para toxicidade renal . Portanto, este estudo busca identificar marcadores mais sensíveis de lesão renal que possam servir como melhores preditores de excreção retardada e/ou toxicidade de HDMTX. Este estudo é um estudo piloto de viabilidade de medidas repetidas.

Evidências substanciais demonstram que a sCr, sozinha ou usada para estimar a taxa de filtração glomerular (eGFR), superestima a função de filtragem renal quando comparada com a medição direta da TFG [3]. Uma nova equação comumente usada para estimar a TFG usa valores de sCr, nitrogênio ureico no sangue (BUN) e cistatina C. Por outro lado, uma medição direta da função de filtragem renal (mGFR) pode ser realizada determinando o plasma (parte do sangue ) taxa de depuração de iohexol (Omnipaque300, GE Healthcare) (taxa na qual o iohexol é removido do corpo pelos rins) durante um período de 300 minutos e foi documentada como uma medida sensível e precisa da função de filtragem renal [4]. A depuração plasmática de iohexol é um método ideal para determinar mGFR, particularmente em crianças, porque não é radioativo, não é iônico, tem baixa osmolaridade, provou ser um meio de contraste de raios-X seguro e não tóxico e é excretado do plasma exclusivamente pelos rins [5]. Iohexol é um agente de contraste bem conhecido que já foi aprovado pela FDA para uso em procedimentos urográficos, procedimentos angiográficos e para medição de TFG (consulte o Apêndice I para obter mais informações sobre o histórico e a segurança do uso de iohexol para medição de TFG). A depuração de Iohexol do plasma foi demonstrada em vários estudos como um método adequado para determinar a TFG em adultos [6] e crianças [7, 8, 9].

Dado que o tratamento oncológico padrão depende dos valores de sCr e eGFR, a função de filtragem renal é provavelmente superestimada, o que pode resultar em um aumento da incidência de excreção retardada de MTX e subsequente toxicidade. Portanto, o mGFR pode fornecer um método ideal para determinar com mais precisão a função de filtragem renal e, assim, permitir a previsão de quais pacientes LLA desenvolverão excreção e/ou toxicidade tardia de MTX. A utilidade de mGFR em predizer atraso na excreção de MTX e/ou toxicidade não foi previamente estudada.

Além disso, o reconhecimento precoce de lesão renal após a administração de HDMTX também pode ser avaliado usando biomarcadores no sangue e na urina. Se esses biomarcadores forem úteis no diagnóstico precoce de lesão renal, esses testes podem se tornar um novo ponto clínico de atendimento no futuro, permitindo uma intervenção clínica mais precoce e, portanto, mais eficaz em pacientes com LLA. Essas intervenções incluem o aumento da hidratação intravenosa, o que diminui as toxicidades associadas aos órgãos-alvo.

A molécula-1 de lesão renal urinária (KIM-1) e a clusterina, a cistatina C sérica e o fator 23 de crescimento de fibroblastos plasmáticos (pFGF23) são biomarcadores que aparecem mais cedo e são mais sensíveis do que o sCr no cenário de lesão renal. De fato, um aumento detectável na sCr não ocorre até 24-48 horas após uma lesão renal primária [2]. KIM-1, uma glicoproteína transmembranar tipo 1, não é expressa em rins normais, mas é exibida em níveis elevados nas células epiteliais do túbulo proximal e é excretada na urina dentro de 6-12 horas após lesão tóxica ou isquêmica [10, 11, 12 ]. Da mesma forma, a expressão de clusterina é induzida por lesão renal glomerular, tubular ou papilar, com aumento das concentrações de urina em 8, 24 e 48 horas após a exposição tóxica [12, 13]. A cistatina C, um inibidor da cisteína protease, não é afetada pela idade, sexo, raça ou massa muscular geral, tornando-se um marcador de filtração glomerular útil no início da KI. Em um estudo prospectivo, o aumento da cistatina C precedeu um aumento na sCr em 1-2 dias [14]. O FGF23 aumenta em até uma hora após a indução aguda de KI em camundongos e permanece elevado em TFG cronicamente comprometida, servindo assim como um biomarcador útil tanto em KI agudo quanto crônico [15]. Além disso, o FGF23 plasmático recentemente demonstrou ser um forte preditor de risco de resultados adversos em adultos com lesão renal aguda (LRA), com o nível médio de FGF 23 obtido dentro de 24 horas após a internação sendo 5,5 vezes maior em pacientes com LRA em comparação para "controlar" pacientes de UTI sem lesão renal e quase 20 vezes acima do limite superior da normalidade [16]. Portanto, KIM-1, clusterina, cistatina C e FGF23 poderiam fornecer detecção precoce de lesão renal relacionada ao HDMTX quando comparado com medições de sCr. A utilidade desses biomarcadores na identificação de lesão renal precoce após o tratamento com HDMTX não foi estudada anteriormente. Este estudo irá comparar esses biomarcadores com sCr pré, intra e pós-HDMTX para determinar sua utilidade na detecção de lesão renal precoce.