Forutsigelse av utskillelse og toksisitet av høydose metotreksat hos barn og ungdom med ALL

Ved å bruke denne tilnærmingen har retrospektive kliniske data fra vår pasientpopulasjon identifisert et betydelig antall HDMTX-behandlinger assosiert med forsinket MTX-utskillelse (definert som et MTX-nivå på >1 µmol/L etter 42 timer og > 0,40 µmol/L etter 48 timer) og sekundær toksisitet. Fra januar 2012 til mai 2013 mottok 16 ALLE pasienter 64 totale HDMTX-doser (4 sykluser hver). 48 timer etter HDMTX-infusjon viste 27 doser (42 %) forsinket MTX-clearance [median plasma MTX-nivå 0,41 µmol/L (område, 0,01-1,6 µmol/L) over 48-timers clearance-nivået på 0,40 µmol/L]. Slimhinnebetennelse, cytopenier, hudutslett og påfølgende kjemoterapiforsinkelser ble notert i henholdsvis 31 %, 31 %, 6 % og 34 % av dosene. Toksisitet i kombinasjon med forsinket MTX-clearance forekom i 17 doser (27%) og toksisitet uten forsinket clearance forekom i 18 doser (28%). Dessuten en gjennomsnittlig økning i sCr på 17 % (område 0-57,6 %) over pre-HDMTX baseline ble observert. Selv om målinger av sCr brukes i henhold til standarden for pleie som en indirekte markør for nyreskade, eliminerer den kjente forsinkelsen i sCr-stigning etter nefrotoksisk (medikamentindusert) nyreskade (KI) bruken som et punkt for behandling surrogatmarkør for nyretoksisitet . Derfor søker denne studien å identifisere mer sensitive markører for nyreskade som kan tjene som bedre prediktorer for forsinket utskillelse og/eller toksisitet av HDMTX. Denne studien er en pilotstudie for gjentatte tiltak.

Betydelig bevis viser at sCr, alene eller brukt til å estimere glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR), overvurderer nyrefiltreringsfunksjonen sammenlignet med direkte måling av GFR [3]. En ny, ofte brukt ligning for å estimere GFR bruker verdier av sCr, blod urea nitrogen (BUN) og cystatin C. Omvendt kan en direkte måling av nyrefiltreringsfunksjonen (mGFR) oppnås ved å bestemme plasmaet (en del av blodet) ) iohexol (Omnipaque300, GE Healthcare) clearance rate (hastigheten hvormed iohexol fjernes fra kroppen av nyrene) over en periode på 300 minutter, og har blitt dokumentert som et sensitivt og nøyaktig mål på renal filtreringsfunksjon [4]. Plasmaclearance av iohexol er en optimal metode for å bestemme mGFR, spesielt hos barn, fordi den ikke er radioaktiv, er ikke-ionisk, har lav osmolalitet, har vist seg å være et trygt og ikke-giftig røntgenkontrastmiddel, og skilles ut fra plasma utelukkende via nyrene [5]. Iohexol er et velkjent kontrastmiddel som allerede er FDA-godkjent for bruk i urografiske prosedyrer, angiografiske prosedyrer og for måling av GFR (Se vedlegg I for mer informasjon om historien og sikkerheten ved bruk av iohexol for GFR-måling). Ioheksolclearance fra plasma har i flere studier vist seg å være en egnet metode for å bestemme GFR hos voksne [6] og barn [7, 8, 9].

Gitt at standard onkologisk behandling er avhengig av sCr-verdier og eGFR, er nyrefiltreringsfunksjonen sannsynligvis ofte overvurdert, noe som kan resultere i økt forekomst av forsinket MTX-utskillelse og påfølgende toksisitet. Derfor kan mGFR gi en optimal metode for mer nøyaktig å bestemme nyrefiltreringsfunksjonen og dermed tillate prediksjon av hvilke ALLE pasienter som vil utvikle forsinket MTX-utskillelse og/eller toksisitet. Nytten av mGFR til å forutsi MTX-utskillelsesforsinkelse og/eller toksisitet er ikke tidligere studert.

I tillegg kan tidligere gjenkjennelse av nyreskade etter administrering av HDMTX også evalueres ved bruk av biomarkører i blod og urin. Hvis disse biomarkørene viser seg å være nyttige for å diagnostisere tidlig nyreskade, kan disse testene bli et nytt klinisk behandlingspunkt i fremtiden som kan tillate tidligere og dermed mer effektiv klinisk intervensjon hos ALLE pasienter. Disse intervensjonene inkluderer økt intravenøs hydrering, som reduserer de tilknyttede endeorgantoksisitetene.

Urinnyreskademolekyl-1 (KIM-1) og clusterin, serumcystatin C og plasmafibroblastvekstfaktor 23 (pFGF23) er biomarkører som vises tidligere og er mer følsomme enn sCr ved nyreskade. Faktisk oppstår ikke en påvisbar økning i sCr før 24-48 timer etter en primær nyreskade [2]. KIM-1, et type 1 transmembrant glykoprotein, kommer ikke til uttrykk i normale nyrer, men vises i høye nivåer i proksimale tubuli epitelceller og skilles ut i urinen innen 6-12 timer etter toksisk eller iskemisk skade [10, 11, 12 ]. Tilsvarende induseres clusterinekspresjon av glomerulær, tubulær eller papillær nyreskade, med økte urinkonsentrasjoner ved 8, 24 og 48 timer etter toksisk eksponering [12, 13]. Cystatin C, en cysteinproteasehemmer, påvirkes ikke av alder, kjønn, rase eller generell muskelmasse, noe som gjør det til en nyttig glomerulær filtrasjonsmarkør i tidlig KI. I en prospektiv studie gikk cystatin C-stigningen før en økning i sCr med 1-2 dager [14]. FGF23 øker så tidlig som innen én time etter akutt KI-induksjon hos mus og forblir forhøyet i kronisk kompromittert GFR, og tjener dermed som en nyttig biomarkør i både akutt og kronisk KI [15]. I tillegg har plasma FGF23 nylig vist seg å være en sterk prediktor for risiko for uønskede utfall hos voksne med akutt nyreskade (AKI), med median FGF 23-nivå oppnådd innen 24 timer etter innleggelse er 5,5 ganger høyere hos pasienter med AKI sammenlignet med å "kontrollere" ICU-pasienter uten nyreskade og nesten 20 ganger høyere enn øvre normalgrense [16]. Derfor kan KIM-1, clusterin, cystatin C og FGF23 gi tidligere påvisning av nyreskade relatert til HDMTX sammenlignet med sCr-målinger. Nytten av disse biomarkørene for å identifisere tidlig nyreskade etter behandling med HDMTX er ikke tidligere studert. Denne studien vil sammenligne disse biomarkørene med sCr pre-, intra- og post-HDMTX-behandling for å bestemme deres nytte for å oppdage tidlig nyreskade.