Vorhersage der Ausscheidung und Toxizität von hochdosiertem Methotrexat bei Kindern und Jugendlichen mit ALL

Unter Verwendung dieses Ansatzes haben retrospektive klinische Daten unserer Patientenpopulation eine signifikante Anzahl von HDMTX-Behandlungen identifiziert, die mit einer verzögerten MTX-Ausscheidung verbunden sind (definiert als ein MTX-Spiegel von > 1 µmol/l nach 42 Stunden und > 0,40 µmol/l nach 48 Stunden) und sekundäre Toxizität. Von Januar 2012 bis Mai 2013 erhielten 16 ALL-Patienten insgesamt 64 HDMTX-Dosen (jeweils 4 Zyklen). 48 Stunden nach der HDMTX-Infusion zeigten 27 Dosen (42 %) eine verzögerte MTX-Clearance [mittlerer Plasma-MTX-Spiegel 0,41 µmol/l (Bereich: 0,01-1,6 µmol/L) über dem 48-Stunden-Clearance-Wert von 0,40 µmol/L]. Mukositis, Zytopenien, Hautausschläge und nachfolgende Verzögerungen der Chemotherapie wurden bei 31 %, 31 %, 6 % bzw. 34 % der Dosen festgestellt. Toxizitäten in Kombination mit verzögerter MTX-Clearance traten bei 17 Dosen (27 %) und Toxizität ohne verzögerte Clearance bei 18 Dosen (28 %) auf. Auch eine durchschnittliche Erhöhung des sCr von 17 % (Bereich 0–57,6 %) über dem Ausgangswert vor HDMTX beobachtet wurde. Obwohl sCr-Messungen gemäß Behandlungsstandard als indirekter Marker für Nierenschäden verwendet werden, macht die bekannte Verzögerung des sCr-Anstiegs nach einer nephrotoxischen (medikamenteninduzierten) Nierenschädigung (KI) seine Verwendung als Point-of-Care-Ersatzmarker für Nierentoxizität unmöglich . Daher versucht diese Studie, empfindlichere Marker für Nierenschäden zu identifizieren, die als bessere Prädiktoren für eine verzögerte Ausscheidung und/oder Toxizität von HDMTX dienen könnten. Bei dieser Studie handelt es sich um eine Machbarkeitsstudie mit wiederholten Messungen.

Umfangreiche Beweise zeigen, dass sCr allein oder zur Schätzung der glomerulären Filtrationsrate (eGFR) die Nierenfilterfunktion im Vergleich zur direkten Messung der GFR überschätzt [3]. Eine neue, häufig verwendete Gleichung zur Schätzung der GFR verwendet Werte von sCr, Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN) und Cystatin C. Umgekehrt kann eine direkte Messung der Nierenfilterfunktion (mGFR) durch Bestimmung des Plasmas (Teil des Blutes) durchgeführt werden ) Clearance-Rate von Iohexol (Omnipaque300, GE Healthcare) (Geschwindigkeit, mit der das Iohexol durch die Nieren aus dem Körper entfernt wird) über einen Zeitraum von 300 Minuten und wurde als empfindliches und genaues Maß für die Nierenfilterfunktion dokumentiert [4]. Die Plasmaclearance von Iohexol ist eine optimale Methode zur Bestimmung der mGFR, insbesondere bei Kindern, da es nicht radioaktiv ist, nichtionisch ist, eine niedrige Osmolalität aufweist, sich als sicheres und ungiftiges Röntgenkontrastmittel erwiesen hat und wird ausschließlich über die Nieren aus dem Plasma ausgeschieden [5]. Iohexol ist ein bekanntes Kontrastmittel, das bereits von der FDA zur Verwendung in urographischen Verfahren, angiographischen Verfahren und zur Messung der GFR zugelassen ist (weitere Informationen zur Geschichte und Sicherheit der Verwendung von Iohexol zur GFR-Messung finden Sie in Anhang I). Die Plasmaclearance von Iohexol hat sich in mehreren Studien als geeignete Methode zur Bestimmung der GFR bei Erwachsenen [6] und Kindern [7, 8, 9] erwiesen.

Da sich die onkologische Standardversorgung auf sCr-Werte und eGFR stützt, wird die Filterfunktion der Niere wahrscheinlich oft überschätzt, was zu einer erhöhten Inzidenz einer verzögerten MTX-Ausscheidung und anschließender Toxizität führen kann. Daher kann mGFR eine optimale Methode darstellen, um die Nierenfilterfunktion genauer zu bestimmen und dadurch eine Vorhersage darüber zu ermöglichen, welche ALL-Patienten eine verzögerte MTX-Ausscheidung und/oder -Toxizität entwickeln werden. Der Nutzen von mGFR bei der Vorhersage der MTX-Ausscheidungsverzögerung und/oder -toxizität wurde bisher nicht untersucht.

Darüber hinaus könnte auch die frühere Erkennung einer Nierenschädigung nach HDMTX-Gabe anhand von Biomarkern in Blut und Urin evaluiert werden. Wenn sich herausstellt, dass diese Biomarker bei der Diagnose einer frühen Nierenschädigung nützlich sind, könnten diese Tests in Zukunft zu einem neuen klinischen Behandlungspunkt werden, der eine frühere und damit effektivere klinische Intervention bei ALL-Patienten ermöglichen könnte. Diese Eingriffe umfassen eine erhöhte intravenöse Flüssigkeitszufuhr, die die damit verbundenen Endorgantoxizitäten verringert.

Urinary Kidney Injury Molecule-1 (KIM-1) und Clusterin, Serum-Cystatin C und Plasma-Fibroblasten-Wachstumsfaktor 23 (pFGF23) sind Biomarker, die früher auftreten und sensitiver sind als sCr im Rahmen einer Nierenschädigung. Tatsächlich tritt ein nachweisbarer Anstieg von sCr erst 24-48 Stunden nach einer primären Nierenschädigung auf [2]. KIM-1, ein Typ-1-Transmembran-Glykoprotein, wird in normalen Nieren nicht exprimiert, ist aber in hohen Konzentrationen in Epithelzellen der proximalen Tubuli vorhanden und wird innerhalb von 6-12 Stunden nach einer toxischen oder ischämischen Verletzung in den Urin ausgeschieden [10, 11, 12 ]. In ähnlicher Weise wird die Clusterin-Expression durch glomeruläre, tubuläre oder papilläre Nierenschädigung mit erhöhten Urinkonzentrationen 8, 24 und 48 Stunden nach der toxischen Exposition induziert [12, 13]. Cystatin C, ein Cystein-Protease-Inhibitor, wird nicht durch Alter, Geschlecht, Rasse oder Gesamtmuskelmasse beeinflusst, was es zu einem nützlichen glomerulären Filtrationsmarker bei früher KI macht. In einer prospektiven Studie ging der Cystatin-C-Anstieg einem Anstieg des sCr um 1-2 Tage voraus [14]. FGF23 steigt bei Mäusen bereits innerhalb einer Stunde nach akuter KI-Induktion an und bleibt bei chronisch beeinträchtigter GFR erhöht, wodurch es als nützlicher Biomarker sowohl bei akuter als auch bei chronischer KI dient [15]. Darüber hinaus hat sich kürzlich gezeigt, dass Plasma-FGF23 ein starker Prädiktor für das Risiko unerwünschter Folgen bei Erwachsenen mit akuter Nierenschädigung (AKI) ist, wobei der mediane FGF23-Spiegel, der innerhalb von 24 Stunden nach der Aufnahme erreicht wird, bei Patienten mit AKI im Vergleich dazu 5,5-mal höher ist zur "Kontrolle" von Intensivpatienten ohne Nierenschädigung und fast 20-mal höher als die Obergrenze des Normalwerts [16]. Daher könnten KIM-1, Clusterin, Cystatin C und FGF23 im Vergleich zu sCr-Messungen eine frühere Erkennung von Nierenschäden im Zusammenhang mit HDMTX ermöglichen. Die Nützlichkeit dieser Biomarker bei der Identifizierung einer frühen Nierenschädigung nach einer Behandlung mit HDMTX wurde bisher nicht untersucht. Diese Studie wird diese Biomarker mit sCr vor, während und nach der HDMTX-Behandlung vergleichen, um ihren Nutzen bei der Erkennung früher Nierenschäden zu bestimmen.