Przewidywanie wydalania i toksyczności dużych dawek metotreksatu u dzieci i młodzieży z ALL

Korzystając z tego podejścia, retrospektywne dane kliniczne z naszej populacji pacjentów zidentyfikowały znaczną liczbę terapii HDMTX związanych z opóźnionym wydalaniem MTX (zdefiniowanym jako poziom MTX >1 µmol/l po 42 godzinach i > 0,40 µmol/l po 48 godzinach) oraz toksyczność wtórna. Od stycznia 2012 r. do maja 2013 r. 16 pacjentów z ALL otrzymało łącznie 64 dawki HDMTX (po 4 cykle). Po 48 godzinach od infuzji HDMTX 27 dawek (42%) wykazywało opóźniony klirens MTX [mediana stężenia MTX w osoczu 0,41 µmol/l (zakres, 0,01-1,6 µmol/l) powyżej 48-godzinnego klirensu wynoszącego 0,40 µmol/l]. Zapalenie błony śluzowej, cytopenie, wysypki skórne i późniejsze opóźnienia w chemioterapii odnotowano odpowiednio w 31%, 31%, 6% i 34% dawek. Toksyczność w połączeniu z opóźnionym klirensem MTX wystąpiła w 17 dawkach (27%), a toksyczność bez opóźnionego klirensu wystąpiła w 18 dawkach (28%). Również średni wzrost sCr o 17% (zakres 0-57,6%) powyżej linii podstawowej sprzed HDMTX. Chociaż pomiary sCr są stosowane zgodnie ze standardami opieki jako pośredni marker uszkodzenia nerek, znane opóźnienie wzrostu sCr po nefrotoksycznym (wywołanym lekami) uszkodzeniu nerek (KI) eliminuje jego użycie jako zastępczego markera toksyczności nerek w miejscu opieki . Dlatego niniejsze badanie ma na celu zidentyfikowanie bardziej czułych markerów uszkodzenia nerek, które mogłyby służyć jako lepsze predyktory opóźnionego wydalania i/lub toksyczności HDMTX. Niniejsze badanie jest pilotażowym studium wykonalności w ramach powtarzanych działań.

Istotne dowody wskazują, że sCr, sam lub stosowany do oszacowania współczynnika przesączania kłębuszkowego (eGFR), zawyża funkcję filtrowania nerek w porównaniu z bezpośrednim pomiarem GFR [3]. Nowe, powszechnie stosowane równanie do szacowania GFR wykorzystuje wartości sCr, azotu mocznikowego we krwi (BUN) i cystatyny C. I odwrotnie, bezpośredni pomiar funkcji filtrowania nerek (mGFR) można przeprowadzić, określając osocze (część krwi ) szybkość klirensu joheksolu (Omnipaque300, GE Healthcare) (szybkość, z jaką joheksol jest usuwany z organizmu przez nerki) w okresie 300 minut i została udokumentowana jako czuła i dokładna miara funkcji filtrowania nerek [4]. Klirens osoczowy joheksolu jest optymalną metodą oznaczania mGFR, szczególnie u dzieci, ponieważ nie jest radioaktywny, niejonowy, ma niską osmolalność, został uznany za bezpieczny i nietoksyczny rentgenowski środek kontrastowy oraz jest wydalany z osocza wyłącznie przez nerki [5]. Joheksol jest dobrze znanym środkiem kontrastowym, który został już zatwierdzony przez FDA do stosowania w procedurach urograficznych, angiograficznych oraz do pomiaru GFR (więcej informacji na temat historii i bezpieczeństwa stosowania joheksolu do pomiaru GFR znajduje się w Załączniku I). W kilku badaniach wykazano, że klirens joheksolu z osocza jest odpowiednią metodą oznaczania GFR u dorosłych [6] i dzieci [7, 8, 9].

Biorąc pod uwagę, że standardowa opieka onkologiczna opiera się na wartościach sCr i eGFR, funkcja filtrowania nerek jest prawdopodobnie często przeceniana, co może skutkować zwiększoną częstością opóźnionego wydalania MTX i późniejszej toksyczności. Dlatego mGFR może zapewnić optymalną metodę dokładniejszego określania funkcji filtrowania nerek, a tym samym umożliwia przewidywanie, u których WSZYSTKICH pacjentów rozwinie się opóźnione wydalanie MTX i/lub toksyczność. Użyteczność mGFR w przewidywaniu opóźnienia wydalania MTX i/lub toksyczności nie była wcześniej badana.

Ponadto wcześniejsze rozpoznanie uszkodzenia nerek po podaniu HDMTX można również ocenić za pomocą biomarkerów we krwi i moczu. Jeśli te biomarkery okażą się przydatne w diagnostyce wczesnego uszkodzenia nerek, testy te mogą stać się w przyszłości nowym punktem opieki klinicznej, który może pozwolić na wcześniejszą, a tym samym skuteczniejszą interwencję kliniczną u wszystkich pacjentów. Interwencje te obejmują zwiększone nawodnienie dożylne, co zmniejsza związaną z tym toksyczność narządów końcowych.

Cząsteczka 1 uszkodzenia nerek w moczu (KIM-1) i klusteryna, cystatyna C w surowicy i czynnik wzrostu fibroblastów 23 w osoczu (pFGF23) to biomarkery, które pojawiają się wcześniej i są bardziej czułe niż sCr w przypadku uszkodzenia nerek. W rzeczywistości wykrywalny wzrost sCr występuje dopiero po 24-48 godzinach od pierwotnego uszkodzenia nerek [2]. KIM-1, transbłonowa glikoproteina typu 1, nie ulega ekspresji w normalnych nerkach, ale jest wykazywana na wysokim poziomie w komórkach nabłonka kanalików proksymalnych i jest wydalana z moczem w ciągu 6-12 godzin po uszkodzeniu toksycznym lub niedokrwiennym [10, 11, 12 ]. Podobnie ekspresja klusteryny jest indukowana przez kłębuszkowe, kanalikowe lub brodawkowate uszkodzenie nerek, ze zwiększonym stężeniem w moczu po 8, 24 i 48 godzinach po ekspozycji toksycznej [12, 13]. Na cystatynę C, inhibitor proteazy cysteinowej, nie ma wpływu wiek, płeć, rasa ani ogólna masa mięśniowa, co czyni ją użytecznym markerem przesączania kłębuszkowego we wczesnym KI. W badaniu prospektywnym wzrost stężenia cystatyny C poprzedzał wzrost sCr o 1–2 dni [14]. FGF23 wzrasta już w ciągu jednej godziny od ostrej indukcji KI u myszy i pozostaje podwyższony w przewlekle upośledzonym GFR, służąc tym samym jako użyteczny biomarker zarówno w ostrym, jak i przewlekłym KI [15]. Ponadto ostatnio wykazano, że FGF23 w osoczu jest silnym predyktorem ryzyka wystąpienia działań niepożądanych u dorosłych z ostrym uszkodzeniem nerek (AKI), przy czym średni poziom FGF23 uzyskany w ciągu 24 godzin od przyjęcia jest 5,5 razy wyższy u pacjentów z AKI w porównaniu do „kontroli” pacjentów OIOM bez uszkodzenia nerek i prawie 20-krotnie przekracza górną granicę normy [16]. Dlatego KIM-1, klusteryna, cystatyna C i FGF23 mogą zapewnić wcześniejsze wykrycie uszkodzenia nerek związanego z HDMTX w porównaniu z pomiarami sCr. Użyteczność tych biomarkerów w identyfikacji wczesnego uszkodzenia nerek po leczeniu HDMTX nie była wcześniej badana. W tym badaniu porównane zostaną te biomarkery z sCr przed, w trakcie i po leczeniu HDMTX w celu określenia ich przydatności w wykrywaniu wczesnego uszkodzenia nerek.