儿童和青少年 ALL 患者大剂量甲氨蝶呤的排泄和毒性预测

使用这种方法，来自我们患者群体的回顾性临床数据已经确定了大量与 MTX 排泄延迟相关的 HDMTX 治疗（定义为 42 小时时 > 1 µmol/L 和 48 小时时 > 0.40 µmol/L 的 MTX 水平）和二次毒性。 从 2012 年 1 月至 2013 年 5 月，16 名 ALL 患者接受了 64 次 HDMTX 总剂量（每次 4 个周期）。 在 HDMTX 输注后 48 小时，27 剂 (42%) 表现出延迟的 MTX 清除 [中位血浆 MTX 水平 0.41 µmol/L（范围，0.01-1.6 µmol/L) 高于 48 小时清除水平 0.40 µmol/L]。 分别有 31%、31%、6% 和 34% 的剂量注意到粘膜炎、血细胞减少、皮疹和随后的化疗延迟。 在 17 个剂量 (27%) 中发生了伴随 MTX 清除延迟的毒性，在 18 个剂量 (28%) 中发生了没有延迟清除的毒性。 此外，sCr 平均增加 17%（范围 0-57.6%） 观察到高于 pre-HDMTX 基线。 虽然根据护理标准使用 sCr 测量作为肾损伤的间接标志物，但已知的肾毒性（药物诱导的）肾损伤 (KI) 后 sCr 升高的延迟消除了它作为肾毒性的护理点替代标志物的用途. 因此，本研究旨在确定更敏感的肾损伤标志物，这些标志物可作为 HDMTX 延迟排泄和/或毒性的更好预测指标。 本研究是一项试点性的重复措施可行性研究。

大量证据表明，与直接测量 GFR 相比，单独或用于估计肾小球滤过率 (eGFR) 的 sCr 会高估肾脏滤过功能 [3]。 一个新的、常用的估计 GFR 的方程使用 sCr、血尿素氮 (BUN) 和胱抑素 C 的值。相反，肾脏过滤功能 (mGFR) 的直接测量可以通过确定血浆（血液的一部分) 碘海醇（Omnipaque300，GE Healthcare）在 300 分钟内的清除率（肾脏将碘海醇从体内清除的速率），并被记录为衡量肾脏滤过功能的灵敏而准确的指标 [4]。 碘海醇的血浆清除率是确定 mGFR 的最佳方法，特别是在儿童中，因为它不具有放射性、非离子、渗透压低，已被证明是一种安全无毒的 X 射线造影剂，并且仅由肾脏从血浆中排出[5]。 碘海醇是一种众所周知的造影剂，已获得 FDA 批准用于泌尿道造影术、血管造影术和 GFR 测量（有关使用碘海醇测量 GFR 的历史和安全性的更多信息，请参见附录 I）。 几项研究表明，碘海醇从血浆中清除是确定成人 [6] 和儿童 [7、8、9] 的 GFR 的合适方法。

鉴于标准肿瘤学护理依赖于 sCr 值和 eGFR，肾脏过滤功能可能经常被高估，这可能导致 MTX 排泄延迟和随后的毒性发生率增加。 因此，mGFR 可以提供一种最佳方法来更准确地确定肾脏过滤功能，从而允许预测哪些 ALL 患者会出现 MTX 排泄延迟和/或毒性。 mGFR 在预测 MTX 排泄延迟和/或毒性方面的效用以前没有研究过。

此外，还可以使用血液和尿液中的生物标志物评估 HDMTX 给药后对肾损伤的早期识别。 如果发现这些生物标志物可用于诊断早期肾损伤，这些测试可能会成为未来新的临床护理点，从而可以更早、更有效地对 ALL 患者进行临床干预。 这些干预措施包括增加静脉内水合作用，从而降低相关的终末器官毒性。

尿肾损伤分子 1 (KIM-1) 和凝聚素、血清胱抑素 C 和血浆成纤维细胞生长因子 23 (pFGF23) 是在肾损伤情况下出现较早且比 sCr 更敏感的生物标志物。 事实上，直到原发性肾损伤后 24-48 小时才会出现可检测到的 sCr 升高 [2]。 KIM-1 是一种 1 型跨膜糖蛋白，在正常肾脏中不表达，但在近端小管上皮细胞中呈高水平表达，并在中毒性或缺血性损伤后 6-12 小时内排泄到尿液中 [10、11、12 ]. 类似地，凝集素表达由肾小球、肾小管或乳头状肾损伤诱导，在毒性暴露后 8、24 和 48 小时尿液浓度增加 [12、13]。 胱抑素 C 是一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂，不受年龄、性别、种族或整体肌肉质量的影响，使其成为早期 KI 中有用的肾小球滤过标志物。 在一项前瞻性研究中，胱抑素 C 升高先于 sCr 升高 1-2 天 [14]。 FGF23 早在小鼠急性 KI 诱导后一小时内就会增加，并且在慢性受损的 GFR 中仍然升高，因此可作为急性和慢性 KI 的有用生物标志物 [15]。 此外，血浆 FGF23 最近被证明是成人急性肾损伤 (AKI) 不良后果风险的有力预测因子，与 AKI 患者相比，入院 24 小时内获得的中位 FGF 23 水平高 5.5 倍为“控制”无肾损伤的ICU患者，几乎是正常上限的20倍[16]。 因此，与 sCr 测量相比，KIM-1、凝聚素、胱抑素 C 和 FGF23 可以更早地检测与 HDMTX 相关的肾损伤。 这些生物标志物在用 HDMTX 治疗后识别早期肾损伤的效用以前没有被研究过。 本研究将这些生物标志物与 HDMTX 治疗前、治疗中和治疗后的 sCr 进行比较，以确定它们在检测早期肾损伤中的效用。