Predicción de excreción y toxicidad de altas dosis de metotrexato en niños y adolescentes con LLA

Utilizando este enfoque, los datos clínicos retrospectivos de nuestra población de pacientes han identificado un número significativo de tratamientos con HDMTX asociados con la excreción tardía de MTX (definida como un nivel de MTX de >1 µmol/L a las 42 horas y >0,40 µmol/L a las 48 horas) y toxicidad secundaria. Desde enero de 2012 hasta mayo de 2013, 16 pacientes con LLA recibieron 64 dosis totales de HDMTX (4 ciclos cada una). A las 48 horas posteriores a la infusión de HDMTX, 27 dosis (42 %) mostraron un aclaramiento tardío de MTX [nivel medio de MTX en plasma de 0,41 µmol/L (rango, 0,01-1,6 µmol/L) por encima del nivel de eliminación de 48 horas de 0,40 µmol/L]. Se observaron mucositis, citopenias, erupciones cutáneas y posteriores retrasos en la quimioterapia en el 31 %, 31 %, 6 % y 34 % de las dosis, respectivamente. Se produjeron toxicidades en combinación con eliminación retardada de MTX en 17 dosis (27 %) y toxicidad sin eliminación retardada en 18 dosis (28 %). Además, un aumento medio de sCr del 17% (rango 0-57,6%) por encima de la línea de base pre-HDMTX. Aunque las mediciones de sCr se utilizan según el estándar de atención como un marcador indirecto de lesión renal, el retraso conocido en el aumento de sCr después de una lesión renal (KI) nefrotóxica (inducida por fármacos) elimina su uso como un marcador sustituto en el punto de atención para la toxicidad renal. . Por lo tanto, este estudio busca identificar marcadores más sensibles de daño renal que puedan servir como mejores predictores de excreción retardada y/o toxicidad de HDMTX. Este estudio es un estudio piloto de factibilidad de medidas repetidas.

Evidencia sustancial demuestra que la sCr, sola o utilizada para estimar la tasa de filtración glomerular (eGFR), sobreestima la función de filtración renal en comparación con la medición directa de la TFG [3]. Una nueva ecuación de uso común para estimar la TFG utiliza valores de sCr, nitrógeno ureico en sangre (BUN) y cistatina C. Por el contrario, se puede lograr una medición directa de la función de filtrado renal (mGFR) determinando el plasma (parte de la sangre ) tasa de eliminación de iohexol (Omnipaque300, GE Healthcare) (velocidad a la que los riñones eliminan el iohexol del cuerpo) durante un período de 300 minutos, y se ha documentado como una medida sensible y precisa de la función de filtrado renal [4]. El aclaramiento plasmático de iohexol es un método óptimo para determinar la TFGm, particularmente en niños, porque no es radiactivo, no es iónico, tiene una osmolalidad baja, ha demostrado ser un medio de contraste de rayos X seguro y no tóxico, y se excreta del plasma exclusivamente por los riñones [5]. El iohexol es un agente de contraste bien conocido que ya está aprobado por la FDA para su uso en procedimientos urográficos, procedimientos angiográficos y para la medición de la TFG (consulte el Apéndice I para obtener más información sobre la historia y la seguridad del uso de iohexol para la medición de la TFG). En varios estudios se ha demostrado que el aclaramiento de iohexol del plasma es un método adecuado para determinar la TFG en adultos [6] y niños [7, 8, 9].

Dado que la atención oncológica estándar se basa en los valores de sCr y eGFR, es probable que a menudo se sobrestime la función de filtrado renal, lo que puede resultar en una mayor incidencia de excreción tardía de MTX y toxicidad posterior. Por lo tanto, mGFR puede proporcionar un método óptimo para determinar con mayor precisión la función de filtrado renal y, por lo tanto, permitir la predicción de qué pacientes con LLA desarrollarán excreción tardía de MTX y/o toxicidad. La utilidad de la TFGm para predecir el retraso y/o la toxicidad de la excreción de MTX no se ha estudiado previamente.

Además, el reconocimiento más temprano de la lesión renal luego de la administración de HDMTX también podría evaluarse utilizando biomarcadores en sangre y orina. Si se descubre que estos biomarcadores son útiles para diagnosticar la lesión renal temprana, estas pruebas pueden convertirse en un nuevo punto de atención clínica en el futuro que podría permitir una intervención clínica más temprana y, por lo tanto, más efectiva en pacientes con LLA. Estas intervenciones incluyen una mayor hidratación intravenosa, lo que disminuye las toxicidades asociadas de órganos diana.

La molécula 1 de lesión renal urinaria (KIM-1) y la clusterina, la cistatina C sérica y el factor de crecimiento de fibroblastos plasmáticos 23 (pFGF23) son biomarcadores que aparecen antes y son más sensibles que la sCr en el contexto de la lesión renal. De hecho, no se produce un aumento detectable de la sCr hasta 24-48 horas después de una lesión renal primaria [2]. KIM-1, una glicoproteína transmembrana tipo 1, no se expresa en los riñones normales, pero se exhibe en niveles altos en las células epiteliales del túbulo proximal y se excreta en la orina dentro de las 6 a 12 horas posteriores a la lesión tóxica o isquémica [10, 11, 12 ]. De manera similar, la expresión de clusterina es inducida por lesión renal glomerular, tubular o papilar, con concentraciones de orina aumentadas a las 8, 24 y 48 horas después de la exposición tóxica [12, 13]. La cistatina C, un inhibidor de la cisteína proteasa, no se ve afectada por la edad, el género, la raza o la masa muscular en general, lo que la convierte en un marcador de filtración glomerular útil en la KI temprana. En un estudio prospectivo, el aumento de la cistatina C precedió al aumento de la sCr en 1 o 2 días [14]. El FGF23 aumenta tan pronto como dentro de una hora de la inducción aguda de KI en ratones y permanece elevado en la TFG crónicamente comprometida, por lo que sirve como un biomarcador útil tanto en el KI agudo como en el crónico [15]. Además, recientemente se ha demostrado que el FGF23 plasmático es un fuerte predictor del riesgo de resultados adversos en adultos con insuficiencia renal aguda (AKI), siendo la mediana del nivel de FGF 23 obtenido dentro de las 24 horas posteriores al ingreso 5,5 veces mayor en pacientes con AKI en comparación con para "controlar" a los pacientes de la UCI sin daño renal y casi 20 veces más alto que el límite superior de la normalidad [16]. Por lo tanto, KIM-1, clusterina, cistatina C y FGF23 podrían proporcionar una detección más temprana de daño renal relacionado con HDMTX en comparación con las mediciones de sCr. La utilidad de estos biomarcadores para identificar la lesión renal temprana después del tratamiento con HDMTX no se ha estudiado previamente. Este estudio comparará estos biomarcadores con sCr antes, durante y después del tratamiento con HDMTX para determinar su utilidad en la detección temprana de daño renal.