Suuriannoksisen metotreksaatin erittymisen ja toksisuuden ennustaminen lapsilla ja nuorilla, joilla on ALL

Tätä lähestymistapaa käyttämällä retrospektiiviset kliiniset tiedot potilasväestöstämme ovat tunnistaneet merkittävän määrän HDMTX-hoitoja, jotka liittyvät viivästyneeseen MTX:n erittymiseen (määritelty MTX-tasoksi >1 µmol/l 42 tunnin kohdalla ja > 0,40 µmol/l 48 tunnin kohdalla) ja sekundaarinen myrkyllisyys. Tammikuusta 2012 toukokuuhun 2013 16 ALL-potilasta sai 64 HDMTX-annosta yhteensä (4 sykliä kukin). 48 tuntia HDMTX-infuusion jälkeen 27 annoksella (42 %) ilmeni viivästynyttä MTX-puhdistumaa [plasman MTX-tason mediaani 0,41 µmol/l (vaihteluväli 0,01-1,6 µmol/L) yli 48 tunnin puhdistumatason 0,40 µmol/l]. Mukosiitti, sytopenia, ihottuma ja sitä seuraavat kemoterapian viivästykset havaittiin 31 %:lla, 31 %:lla, 6 %:lla ja 34 %:lla annoksista. Toksisuutta yhdessä viivästyneen MTX-puhdistuman kanssa ilmeni 17 annoksella (27 %) ja toksisuutta ilman viivästynyttä puhdistumaa esiintyi 18 annoksella (28 %). Myös sCr:n keskimääräinen nousu 17 % (vaihteluväli 0-57,6 %) HDMTX-perustason yläpuolella. Vaikka sCr:n mittauksia käytetään hoitostandardien mukaisesti epäsuorana munuaisvaurion merkkiaineena, tunnettu viive sCr:n nousussa nefrotoksisen (lääkkeen aiheuttaman) munuaisvaurion (KI) jälkeen eliminoi sen käytön munuaistoksisuuden korvikemarkkerina. . Siksi tämä tutkimus pyrkii tunnistamaan herkempiä munuaisvaurion markkereita, jotka voisivat toimia paremmin HDMTX:n viivästyneen erittymisen ja/tai toksisuuden ennustajana. Tämä tutkimus on pilottitoistettujen toimenpiteiden toteutettavuustutkimus.

Merkittävät todisteet osoittavat, että sCr yksinään tai glomerulussuodatusnopeuden (eGFR) arvioimiseen käytettynä yliarvioi munuaisten suodatustoiminnon verrattuna suoraan GFR:n mittaukseen [3]. Uusi, yleisesti käytetty yhtälö GFR:n arvioimiseksi käyttää sCr:n, veren ureatypen (BUN) ja kystatiini C:n arvoja. Toisaalta munuaisten suodatusfunktion (mGFR) suora mittaus voidaan suorittaa määrittämällä plasma (osa verestä) ) joheksolin (Omnipaque300, GE Healthcare) puhdistumanopeus (nopeus, jolla joheksoli poistuu elimistöstä munuaisten kautta) 300 minuutin aikana, ja sen on dokumentoitu olevan herkkä ja tarkka munuaisten suodatustoiminnan mitta [4]. Joheksolin plasmapuhdistuma on optimaalinen menetelmä mGFR:n määrittämiseen erityisesti lapsilla, koska se ei ole radioaktiivinen, ei-ioninen, sillä on alhainen osmolaliteetti, sen on todistettu olevan turvallinen ja myrkytön röntgenvarjoaine. erittyy plasmasta yksinomaan munuaisten kautta [5]. Joheksoli on hyvin tunnettu varjoaine, joka on jo FDA:n hyväksymä käytettäväksi urografisissa toimenpiteissä, angiografisissa toimenpiteissä ja GFR:n mittaamisessa (katso liite I saadaksesi lisätietoja joheksolin käytön historiasta ja turvallisuudesta GFR-mittauksissa). Joheksolin puhdistuma plasmasta on useissa tutkimuksissa osoitettu olevan sopiva menetelmä GFR:n määrittämiseen aikuisilla [6] ja lapsilla [7, 8, 9].

Koska tavallinen onkologinen hoito perustuu sCr-arvoihin ja eGFR:ään, munuaisten suodatustoiminto on todennäköisesti usein yliarvioitu, mikä voi johtaa MTX:n viivästyneen erittymisen ja myöhemmän toksisuuden lisääntymiseen. Siksi mGFR voi tarjota optimaalisen menetelmän munuaisten suodatustoiminnon määrittämiseksi tarkemmin ja siten mahdollistaa sen ennustamisen, ketkä KAIKKI potilaat kehittävät viivästynyttä MTX:n erittymistä ja/tai toksisuutta. mGFR:n käyttöä MTX:n erittymisviiveen ja/tai toksisuuden ennustamisessa ei ole aiemmin tutkittu.

Lisäksi munuaisvaurion aikaisempaa tunnistamista HDMTX:n annon jälkeen voitiin myös arvioida käyttämällä veressä ja virtsassa olevia biomarkkereita. Jos näiden biomarkkerien todetaan olevan hyödyllisiä varhaisen munuaisvaurion diagnosoinnissa, näistä testeistä voi tulla uusi kliininen hoitopiste tulevaisuudessa, mikä mahdollistaa aikaisemman ja siten tehokkaamman kliinisen intervention ALL-potilailla. Näihin interventioihin sisältyy lisääntynyt suonensisäinen nesteytys, mikä vähentää siihen liittyviä pääteelinten toksisuutta.

Virtsan munuaisvauriomolekyyli-1 (KIM-1) ja klusteriini, seerumin kystatiini C ja plasman fibroblastien kasvutekijä 23 (pFGF23) ovat biomarkkereita, jotka ilmaantuvat aikaisemmin ja ovat herkempiä kuin sCr munuaisvaurion taustalla. Itse asiassa havaittavissa oleva sCr:n lisääntyminen tapahtuu vasta 24–48 tunnin kuluttua ensisijaisesta munuaisvauriosta [2]. KIM-1, tyypin 1 transmembraaninen glykoproteiini, ei ilmenty normaaleissa munuaisissa, mutta sitä on runsaasti proksimaalisissa tubulusepiteelisoluissa ja se erittyy virtsaan 6–12 tunnin kuluessa toksisen tai iskeemisen vaurion jälkeen [10, 11, 12 ]. Samalla tavalla klusteriinin ilmentyminen indusoituu munuaiskerästen, tubulaaristen tai papillaaristen munuaisvaurioiden seurauksena, jolloin virtsan pitoisuudet lisääntyvät 8, 24 ja 48 tunnin kuluttua toksisesta altistumisesta [12, 13]. Ikä, sukupuoli, rotu tai yleinen lihasmassa ei vaikuta kystatiini C:hen, kysteiiniproteaasin estäjään, joten se on hyödyllinen glomerulussuodatuksen merkkiaine varhaisessa KI:ssa. Prospektiivitutkimuksessa kystatiini C:n nousu edelsi sCr:n nousua 1-2 päivällä [14]. FGF23 lisääntyy jo tunnin sisällä akuutista KI-induktiosta hiirillä ja pysyy koholla kroonisesti heikentyneessä GFR:ssä, toimien siten käyttökelpoisena biomarkkerina sekä akuutissa että kroonisessa KI:ssä [15]. Lisäksi plasman FGF23:n on äskettäin osoitettu olevan vahva ennustaja haittavaikutusten riskille aikuisilla, joilla on akuutti munuaisvaurio (AKI). FGF 23:n mediaanitaso, joka on saatu 24 tunnin sisällä ottamisesta, on 5,5 kertaa korkeampi AKI-potilailla verrattuna. "hallitsemaan" tehohoitopotilaita, joilla ei ole munuaisvaurioita ja lähes 20 kertaa normaalin ylärajaa korkeampi [16]. Siksi KIM-1, klusteriini, kystatiini C ja FGF23 voisivat tarjota aikaisemman HDMTX:ään liittyvän munuaisvaurion havaitsemisen verrattuna sCr-mittauksiin. Näiden biomarkkerien hyödyllisyyttä varhaisen munuaisvaurion tunnistamisessa HDMTX-hoidon jälkeen ei ole aiemmin tutkittu. Tässä tutkimuksessa verrataan näitä biomarkkereita sCr-hoitoon ennen HDMTX-hoitoa, intra- ja post-HDMTX-hoitoa niiden hyödyn määrittämiseksi varhaisen munuaisvaurion havaitsemisessa.