Predikce vylučování a toxicity vysokých dávek methotrexátu u dětí a dospívajících s ALL

Při použití tohoto přístupu retrospektivní klinická data z naší populace pacientů identifikovala významný počet léčeb HDMTX spojených se zpožděným vylučováním MTX (definovaným jako hladina MTX > 1 µmol/l za 42 hodin a > 0,40 µmol/l za 48 hodin) a sekundární toxicita. Od ledna 2012 do května 2013 dostalo 16 ALL pacientů celkem 64 dávek HDMTX (každý 4 cykly). 48 hodin po infuzi HDMTX vykazovalo 27 dávek (42 %) opožděnou clearance MTX [střední plazmatická hladina MTX 0,41 µmol/l (rozmezí 0,01-1,6 µmol/l) nad 48hodinovou clearance 0,40 µmol/l]. Mukozitida, cytopenie, kožní vyrážky a následné zpoždění chemoterapie byly zaznamenány u 31 %, 31 %, 6 % a 34 % dávek. Toxicita v kombinaci se zpožděnou clearance MTX se vyskytla u 17 dávek (27 %) a toxicita bez opožděné clearance se vyskytla u 18 dávek (28 %). Také průměrné zvýšení sCr o 17 % (rozsah 0-57,6 %) nad výchozí hodnotou před HDMTX. Ačkoli se měření sCr podle standardu péče používají jako nepřímý marker poškození ledvin, známé zpoždění vzestupu sCr po nefrotoxickém (léky indukovaném) poškození ledvin (KI) vylučuje jeho použití jako náhradního markeru pro toxicitu ledvin. . Proto se tato studie snaží identifikovat citlivější markery poškození ledvin, které by mohly sloužit jako lepší prediktor opožděné exkrece a/nebo toxicity HDMTX. Tato studie je pilotní studií proveditelnosti opakovaných opatření.

Podstatné důkazy ukazují, že sCr, samotný nebo použitý k odhadu glomerulární filtrace (eGFR), nadhodnocuje filtrační funkci ledvin ve srovnání s přímým měřením GFR [3]. Nová, běžně používaná rovnice pro odhad GFR používá hodnoty sCr, dusíku močoviny v krvi (BUN) a cystatinu C. Naopak přímé měření funkce filtrace ledvin (mGFR) lze provést stanovením plazmy (části krve ) Rychlost clearance iohexolu (Omnipaque300, GE Healthcare) (rychlost, kterou je iohexol odstraňován z těla ledvinami) po dobu 300 minut a byla zdokumentována jako citlivé a přesné měřítko renální filtrační funkce [4]. Plazmatická clearance iohexolu je optimální metodou stanovení mGFR, zejména u dětí, protože není radioaktivní, je neiontový, má nízkou osmolalitu, bylo prokázáno, že jde o bezpečné a netoxické rentgenové kontrastní médium a je z plazmy vylučován výhradně ledvinami [5]. Iohexol je dobře známá kontrastní látka, která je již schválena FDA pro použití při urografických výkonech, angiografických výkonech a pro měření GFR (více informací o historii a bezpečnosti používání iohexolu pro měření GFR naleznete v příloze I). Clearance johexolu z plazmy se v několika studiích ukázala jako vhodná metoda stanovení GFR u dospělých [6] a dětí [7, 8, 9].

Vzhledem k tomu, že standardní onkologická péče závisí na hodnotách sCr a eGFR, je filtrační funkce ledvin pravděpodobně často nadhodnocena, což může vést ke zvýšenému výskytu opožděného vylučování MTX a následné toxicity. Proto může mGFR poskytnout optimální metodu k přesnějšímu stanovení funkce filtrování ledvin a tím umožnit predikci, u kterých ALL pacientů se vyvine opožděná exkrece MTX a/nebo toxicita. Užitečnost mGFR při predikci zpoždění vylučování MTX a/nebo toxicity nebyla dříve studována.

Navíc dřívější rozpoznání poškození ledvin po podání HDMTX mohlo být také hodnoceno pomocí biomarkerů v krvi a moči. Pokud se zjistí, že tyto biomarkery jsou užitečné při diagnostice časného poškození ledvin, mohou se tyto testy v budoucnu stát novým klinickým bodem péče, který by mohl umožnit dřívější a tím účinnější klinickou intervenci u pacientů s ALL. Tyto intervence zahrnují zvýšenou intravenózní hydrataci, která snižuje související toxicitu pro koncové orgány.

Molekula-1 močového poškození ledvin (KIM-1) a klusterin, sérový cystatin C a plazmatický fibroblastový růstový faktor 23 (pFGF23) jsou biomarkery, které se objevují dříve a jsou citlivější než sCr při poškození ledvin. Ve skutečnosti k detekovatelnému zvýšení sCr dochází až 24–48 hodin po primárním poškození ledvin [2]. KIM-1, transmembránový glykoprotein typu 1, není exprimován v normálních ledvinách, ale vyskytuje se ve vysokých hladinách v epiteliálních buňkách proximálních tubulů a je vylučován do moči během 6-12 hodin po toxickém nebo ischemickém poškození [10, 11, 12 ]. Podobně je exprese klusterinu indukována glomerulárním, tubulárním nebo papilárním poškozením ledvin se zvýšenými koncentracemi v moči 8, 24 a 48 hodin po toxické expozici [12, 13]. Cystatin C, inhibitor cysteinové proteázy, není ovlivněn věkem, pohlavím, rasou nebo celkovou svalovou hmotou, což z něj činí užitečný marker glomerulární filtrace u časných KI. V prospektivní studii vzestup cystatinu C předcházel zvýšení sCr o 1–2 dny [14]. FGF23 se zvyšuje již během jedné hodiny po akutní indukci KI u myší a zůstává zvýšený u chronicky narušené GFR, čímž slouží jako užitečný biomarker jak u akutního, tak u chronického KI [15]. Kromě toho se nedávno ukázalo, že plazmatický FGF23 je silným prediktorem rizika nežádoucích výsledků u dospělých s akutním poškozením ledvin (AKI), přičemž medián hladiny FGF 23 dosažený do 24 hodin po přijetí byl 5,5krát vyšší u pacientů s AKI ve srovnání ke „kontrole“ pacientů na JIP bez poškození ledvin a téměř 20krát vyšší, než je horní hranice normy [16]. Proto by KIM-1, klusterin, cystatin C a FGF23 mohly poskytnout dřívější detekci poškození ledvin souvisejícího s HDMTX ve srovnání s měřením sCr. Užitečnost těchto biomarkerů při identifikaci časného poškození ledvin po léčbě HDMTX nebyla dříve studována. Tato studie bude porovnávat tyto biomarkery s sCr pre-, intra- a po léčbě HDMTX, aby se určila jejich užitečnost při detekci časného poškození ledvin.