Prédiction de l'excrétion et de la toxicité du méthotrexate à haute dose chez les enfants et les adolescents atteints de LAL

En utilisant cette approche, les données cliniques rétrospectives de notre population de patients ont identifié un nombre important de traitements HDMTX associés à une excrétion retardée de MTX (définie comme un niveau de MTX > 1 µmol/L à 42 heures et > 0,40 µmol/L à 48 heures) et toxicité secondaire. De janvier 2012 à mai 2013, 16 patients atteints de LAL ont reçu 64 doses totales de HDMTX (4 cycles chacun). 48 heures après la perfusion de HDMTX, 27 doses (42 %) ont présenté un retard de clairance du MTX [taux plasmatique médian de MTX 0,41 μmol/L (intervalle : 0,01-1,6 µmol/L) au-dessus du seuil de clairance sur 48 heures de 0,40 µmol/L]. Des mucites, des cytopénies, des éruptions cutanées et des retards de chimiothérapie ultérieurs ont été notés chez 31 %, 31 %, 6 % et 34 % des doses, respectivement. Des toxicités associées à une clairance retardée du MTX sont survenues dans 17 doses (27 %) et une toxicité sans clairance retardée s'est produite dans 18 doses (28 %). En outre, une augmentation moyenne du sCr de 17 % (plage de 0 à 57,6 %) au-dessus de la ligne de base pré-HDMTX a été observée. Bien que les mesures de la sCr soient utilisées selon la norme de soins comme marqueur indirect de lésion rénale, le retard connu de l'augmentation de la sCr après une lésion rénale (KI) néphrotoxique (induite par un médicament) élimine son utilisation comme marqueur de substitution au point de service pour la toxicité rénale . Par conséquent, cette étude vise à identifier des marqueurs plus sensibles de lésions rénales qui pourraient servir de meilleurs prédicteurs de l'excrétion retardée et/ou de la toxicité du HDMTX. Cette étude est une étude pilote de faisabilité à mesures répétées.

Des preuves substantielles démontrent que le sCr, seul ou utilisé pour estimer le débit de filtration glomérulaire (DFGe), surestime la fonction de filtrage rénal par rapport à la mesure directe du DFG [3]. Une nouvelle équation couramment utilisée pour estimer le DFG utilise des valeurs de sCr, d'azote uréique sanguin (BUN) et de cystatine C. Inversement, une mesure directe de la fonction de filtrage des reins (mGFR) peut être réalisée en déterminant le plasma (partie du sang ) le taux de clairance de l'iohexol (Omnipaque300, GE Healthcare) (taux auquel l'iohexol est éliminé du corps par les reins) sur une période de 300 minutes, et a été documenté comme une mesure sensible et précise de la fonction de filtrage rénal [4]. La clairance plasmatique de l'iohexol est une méthode optimale pour déterminer le DFGm, en particulier chez les enfants, car il n'est pas radioactif, non ionique, a une faible osmolalité, s'est avéré être un produit de contraste radiologique sûr et non toxique, et est excrété du plasma exclusivement par les reins [5]. Iohexol est un agent de contraste bien connu qui est déjà approuvé par la FDA pour une utilisation dans les procédures urographiques, les procédures angiographiques et pour la mesure du DFG (voir l'annexe I pour plus d'informations sur l'historique et la sécurité de l'utilisation de l'iohexol pour la mesure du DFG). La clairance de l'iohexol du plasma a été montrée dans plusieurs études comme étant une méthode appropriée pour déterminer le DFG chez les adultes [6] et les enfants [7, 8, 9].

Étant donné que les soins oncologiques standard reposent sur les valeurs de sCr et l'eGFR, la fonction de filtrage des reins est probablement souvent surestimée, ce qui peut entraîner une incidence accrue d'excrétion retardée de MTX et de toxicité ultérieure. Par conséquent, le mGFR peut fournir une méthode optimale pour déterminer avec plus de précision la fonction de filtrage des reins et permettre ainsi de prédire quels patients TOUS développeront une excrétion et/ou une toxicité retardée du MTX. L'utilité du mGFR pour prédire le retard d'excrétion et/ou la toxicité du MTX n'a ​​pas été étudiée auparavant.

De plus, la reconnaissance plus précoce des lésions rénales après l'administration de HDMTX pourrait également être évaluée à l'aide de biomarqueurs dans le sang et l'urine. Si ces biomarqueurs s'avèrent utiles pour diagnostiquer une lésion rénale précoce, ces tests pourraient devenir un nouveau point de soins cliniques à l'avenir qui pourrait permettre une intervention clinique plus précoce et donc plus efficace chez les patients atteints de LAL. Ces interventions comprennent une hydratation intraveineuse accrue, ce qui diminue les toxicités associées aux organes cibles.

La molécule-1 de lésion rénale urinaire (KIM-1) et la clustérine, la cystatine C sérique et le facteur de croissance des fibroblastes plasmatiques 23 (pFGF23) sont des biomarqueurs qui apparaissent plus tôt et sont plus sensibles que le sCr dans le cadre d'une lésion rénale. En fait, une augmentation détectable de la sCr ne se produit que 24 à 48 heures après une lésion rénale primaire [2]. KIM-1, une glycoprotéine transmembranaire de type 1, n'est pas exprimée dans les reins normaux, mais est présente à des niveaux élevés dans les cellules épithéliales des tubules proximaux et est excrétée dans l'urine dans les 6 à 12 heures après une lésion toxique ou ischémique [10, 11, 12 ]. De même, l'expression de la clusterine est induite par une lésion rénale glomérulaire, tubulaire ou papillaire, avec une augmentation des concentrations d'urine à 8, 24 et 48 heures après l'exposition toxique [12, 13]. La cystatine C, un inhibiteur de la cystéine protéase, n'est pas affectée par l'âge, le sexe, la race ou la masse musculaire globale, ce qui en fait un marqueur de filtration glomérulaire utile au début du KI. Dans une étude prospective, l'augmentation de la cystatine C a précédé une augmentation de la sCr de 1 à 2 jours [14]. Le FGF23 augmente dès l'heure suivant l'induction aiguë de KI chez la souris et reste élevé dans le DFG chroniquement compromis, servant ainsi de biomarqueur utile dans le KI aigu et chronique [15]. En outre, le FGF23 plasmatique s'est récemment révélé être un puissant prédicteur du risque d'effets indésirables chez les adultes atteints d'insuffisance rénale aiguë (IRA), le taux médian de FGF23 obtenu dans les 24 heures suivant l'admission étant 5,5 fois plus élevé chez les patients atteints d'IRA par rapport pour "contrôler" les patients en soins intensifs sans lésion rénale et près de 20 fois supérieur à la limite supérieure de la normale [16]. Par conséquent, KIM-1, la clustérine, la cystatine C et le FGF23 pourraient fournir une détection plus précoce des lésions rénales liées à HDMTX par rapport aux mesures de sCr. L'utilité de ces biomarqueurs dans l'identification des lésions rénales précoces après un traitement par HDMTX n'a ​​pas été étudiée auparavant. Cette étude comparera ces biomarqueurs avec le traitement sCr pré-, intra- et post-HDMTX afin de déterminer leur utilité dans la détection précoce des lésions rénales.