第 I 相、進行性固形腫瘍患者における AZD8835 の安全性と薬物動態を調べるための用量研究
2016年10月7日 更新者：AstraZeneca
進行性固形腫瘍患者におけるAZD8835の安全性と薬物動態を調査するための第I相非盲検多施設用量漸増試験
AZD8835の患者研究で初めて。
この研究には 4 つの部分があります。
パート A AZD8835 は、単剤療法の用量レベルを調査するために、複数の漸増用量段階で単剤として投与されます。
パートBは複数回漸増用量フェーズに続き、PIK3CA遺伝子変異が記録されている腫瘍を有する追加の患者は、単回用量拡大フェーズに登録されます。
パート C は、エストロゲン受容体陽性 (ER+)、HER2 陰性乳癌の閉経後の患者にフルベストラントと組み合わせて AZD8835 を投与する 2 回目の用量漸増フェーズです。
パートDは、研究の併用用量漸増段階に続き、PIK3CA遺伝子変異が文書化されているER + / HER2陰性乳癌の追加の閉経後患者は、AZD8835とフルベストラントの併用用量拡大段階に最大耐量または推奨される第II相用量で登録されます。
調査の概要
状態
完了
詳細な説明
AZD8835 は、PI3 キナーゼ経路の構成要素である p110α および p110δ をブロックすることにより、がんの進行を阻害する新しい小分子です。
この初めて患者を対象とした研究では、AZD8835 は当初、進行性固形悪性腫瘍の患者に単剤として投与されます。 患者は、1日2回（BID）の開始用量20 mgで治療され、1日目と4日目に毎週投与され、用量制限毒性（DLT）によって定義される患者の最大耐量（MTD）に達するまでエスカレートされます. AZD8835 の経口製剤の 1 日目と 4 日目に毎週投与される BID 間欠投与スケジュールは、主に AZD8835 の安全性と忍容性を判断するために、非臨床試験で最適かつ効果的であると見なされます。 AZD8835 の薬物動態 (PK) と潜在的な生物学的活性も調査されます。 この試験のパート A では、臨床使用に適した単剤療法の用量レベルを調査するために、AZD8835 を複数の漸増用量段階で単剤として投与します。 追加の投与スケジュールは、1 日目と 4 日目ではなく、各週の 1 日目と 2 日目に投与することを含む研究である場合があります。
ホスファチジルイノシトール-4,5-ビスリン酸 3-キナーゼ、触媒サブユニットアルファ (PIK3CA) 遺伝子の変異が記録されている選択された腫瘍患者のバックフィル薬力学 (PDc) コホートにより、これらの患者における AZD8835 の生物学的効果のさらなる予備的評価が可能になります。
研究の単剤用量漸増段階に続いて、PIK3CA遺伝子の変異が記録されている腫瘍を有する追加の患者は、MTDまたは推奨される第II相用量（RP2D）での単剤用量拡大段階に登録されます選択された用量での安全性、忍容性、PK、および生物学的活性をさらに調査するための、選択された用量スケジュール (必要に応じて) (パート B)。
さらに、エストロゲン受容体陽性 (ER+)、HER2 陰性乳癌の閉経後患者に AZD8835 を組み合わせて投与する、単剤用量漸増における特定の事前決定された基準の観察に続いて、さらなる用量漸増フェーズが開始されます。フルベストラント配合（パートC）。 併用用量漸増段階では、臨床使用に適した併用用量レベルを調査します。
研究の併用用量漸増段階に続いて、ER + 乳癌および PIK3CA 遺伝子の変異が文書化されている腫瘍を有する追加の閉経後患者が、MTD または RP2D (必要に応じて) で AZD8835 およびフルベストラント併用用量拡大段階に登録されます。選択した用量での安全性、忍容性、PK、および生物学的活性をさらに調査します (パート D)。
研究の種類
介入
入学 (実際)
20
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。
研究場所
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Colorado
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Denver、Colorado、アメリカ
- Research Site
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South Carolina
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Greenville、South Carolina、アメリカ
- Research Site
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Tennessee
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Nashville、Tennessee、アメリカ
- Research Site
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Texas
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Houston、Texas、アメリカ
- Research Site
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Wisconsin
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Milwaukee、Wisconsin、アメリカ
- Research Site
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Cambridge、イギリス
- Research Site
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London、イギリス
- Research Site
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London、イギリス、W1G 6AD
- Sarah Cannon Research Institute, United Kingdom
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Manchester、イギリス
- Research Site
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参加基準
研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。
適格基準
就学可能な年齢
18年～130年 (大人、高齢者)
健康ボランティアの受け入れ
いいえ
受講資格のある性別
全て
説明
包含基準:
- パート A: 固形腫瘍および疾患進行の組織学的または細胞学的確認。 パート B: ER 陽性、HER2 陰性の乳癌および疾患の進行、または PIK3CA 遺伝子変異を伴うその他の固形腫瘍の組織学的または細胞学的な確認。 パート C: ER 陽性、HER2 陰性の閉経後乳がんの組織学的または細胞学的確認で、フルベストラント治療に適格な局所進行性または転移性疾患。 パートD：フルベストラント治療に適格な、ER陽性、HER2陰性の閉経後乳がんの組織学的または細胞学的確認。 患者はまた、PIK3CA遺伝子の腫瘍関連変異を呈していなければなりません。
- アーカイブ腫瘍組織サンプルの入手可能性。 保存サンプルが利用できない場合は、新鮮な腫瘍生検を提供する必要があります。
- -RECIST v1.1ごとに少なくとも1つの測定可能な病変。 ただし、骨疾患のみの乳がん患者も対象となります。
- ECOG パフォーマンスステータス 0-1。
ベースラインでの適切な臓器機能:
- -血清総ビリルビン≤1.5 x ULNおよびAST / SGOTおよびALT / SGPT≤2.5 x ULNまたは≤5 x ULN（肝転移が存在する場合）。
- -クレアチニン≤1.5 x ULN、または計算または測定されたクレアチニンクリアランス≥50 mL /分、または24時間測定された尿クレアチニンクリアランス≥50 mL /分。
- 血小板≧100×10^9、Hb≧90g/L、ANC≧1.5×10^9/L。
- aPTT ≤ 1.5 x ULN
- 空腹時血糖 < 140 mg/dL (7.8 mmol/L)。
- 糖化ヘモグロビン (HbA1c) < 8%
- -女性患者および妊娠の可能性のある女性パートナーを持つ男性患者は、適切な避妊を使用する必要があります。
除外基準:
- -登録から21日または5半日以内の最近の化学療法、放射線療法、ホルモン療法、免疫療法、または治験薬。
- -試験治療の初回投与から2週間以内に緩和/焦点放射線療法を受けた。
- -治験薬の開始から21日以内の大手術
- -次の心臓基準のいずれか：CHF>クラスII、治療を必要とする心室性不整脈、不安定狭心症または新規発症狭心症、QTcF間隔> 470ms、ベースラインでの異常なECHOまたはMUGA（LVEF <50％）。
- 軟髄膜疾患
- パート A: 他の PI3K 阻害剤、デュアル PI3K および mTOR 阻害剤、または AKT 阻害剤による耐え難い AE。 パート B、C、および D: 次のいずれかへの以前の暴露: AKT、PI3K、またはデュアル PI3K および mTOR キナーゼ活性の薬理学的阻害剤
- CYP3A4 の強力な阻害剤と強力な誘導剤
- 末梢神経障害 CTCAE v4.03 グレード 3 以上
- 下痢 CTCAE v4.03 グレード 2 以上
- 急性または慢性膵炎
- -臨床的に明らかな糖尿病、妊娠糖尿病の病歴、および/または既知の耐糖能異常。
- -現在、QT間隔を延長する可能性のある薬を服用している患者またはTorsades de Pointesを誘発する
- -無症候性でない限り、脊髄圧迫または脳転移があり、少なくとも4週間ステロイドを必要としない
- 併用群の患者 - フルベストラントに対する既知の過敏症
- クマジンまたはその他のクマリン誘導体抗凝固剤による治療
- -AZD8835の吸収を妨げる可能性のある消化管機能障害または消化管疾患、または経口薬を服用できない患者
- 治験責任医師が重度または制御不能な全身性疾患の証拠を判断した場合
- -造血コロニー刺激成長因子（例：G-CSF、GM-CSF、M-CSF）で治療された患者 開始の2週間前。 エリスロポエチンまたはダルベポエチンは、入国の少なくとも 2 週間前に開始された場合に許可されます
研究計画
このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：パートA
AZD8835 単剤用量漸増
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AZD8835 は、PI3 キナーゼ経路の構成要素を遮断することによってがんの進行を阻害する低分子です
AZD 8835 は、PI3 キナーゼ経路の構成要素をブロックすることによってがんの進行を阻害する低分子です
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実験的：パートB
単剤用量漸増（パートA）に続いて、 PIK3CA 遺伝子に変異を有する追加の患者は、MTDまたは推奨される第II相用量（RP2D）での単剤用量拡大段階に登録されます（必要に応じて）選択された用量スケジュールで選択した用量での安全性、忍容性、薬物動態および生物学的活性をさらに調査します (パート B)。
パート B には、腫瘍に PIK3CA 遺伝子の変異がある ER+/HER2 陰性乳癌の患者、および PIK3CA 遺伝子の変異がある固形腫瘍の患者が含まれます。
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AZD8835 は、PI3 キナーゼ経路の構成要素を遮断することによってがんの進行を阻害する低分子です
AZD 8835 は、PI3 キナーゼ経路の構成要素をブロックすることによってがんの進行を阻害する低分子です
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実験的：パート C
フルベストラントの用量漸増と組み合わせたAZD8835
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AZD8835 は、PI3 キナーゼ経路の構成要素をブロックすることによってがんの進行を阻害する低分子です。
フルベストラントは、抗エストロゲン療法を受けながら疾患が進行した後、ER+局所進行性または転移性乳がんの閉経後女性の治療に承認されています。
他の名前：
AZD8835 は、PI3 キナーゼ経路の構成要素をブロックすることによってがんの進行を阻害する低分子です。
フルベストラントは、抗エストロゲン療法を受けながら病状が進行した ER+ 局所進行性または転移性乳がんの閉経後女性の治療薬として承認されています
他の名前：
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実験的：パート D
研究の併用用量漸増セグメント（パート C）に続いて、ER+/HER 陰性乳癌および PIK3CA 遺伝子の変異を有する追加の閉経後患者が、AZD8835 およびフルベストラント併用用量拡大フェーズに最大耐用量（MTD）で登録されます。または推奨される第 II 相用量 (RP2D) (必要に応じて) を選択して、選択した用量での安全性、忍容性、薬物動態および生物学的活性をさらに調査します (パート D)。
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AZD8835 は、PI3 キナーゼ経路の構成要素をブロックすることによってがんの進行を阻害する低分子です。
フルベストラントは、抗エストロゲン療法を受けながら疾患が進行した後、ER+局所進行性または転移性乳がんの閉経後女性の治療に承認されています。
他の名前：
AZD8835 は、PI3 キナーゼ経路の構成要素をブロックすることによってがんの進行を阻害する低分子です。
フルベストラントは、抗エストロゲン療法を受けながら病状が進行した ER+ 局所進行性または転移性乳がんの閉経後女性の治療薬として承認されています
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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単剤およびフルベストラントとの併用で、経口 AZD8835 の最大耐用量 (MTD) または推奨される第 II 相用量を決定する
時間枠：1サイクルの治療の終わりに
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MTD - 最大 6 人の評価可能な患者のうち 2 人以上が用量レベルで用量制限毒性を経験した場合、用量は非耐容性と見なされ、用量漸増は停止します。
非耐容用量が定義されると、MTD は、非耐容用量を下回る以前の用量レベルで確認されるか、または非耐容用量と最後の耐容用量の間の用量が調査される可能性があります。
MTD を決定するには、最低 6 人の評価可能な患者が必要です。
推奨される第 II 相投与量 - 推奨される投与量を決定するには、最低 6 人の評価可能な患者が必要です。
2 人以上の患者が用量レベルで用量制限毒性を経験した場合、用量は非耐容性と見なされ、用量漸増は停止します。
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1サイクルの治療の終わりに
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単剤およびフルベストラントとの併用での経口AZD8835の予備的な安全性と忍容性のプロファイルを確立する
時間枠：予測される 36 か月まで
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すべての患者について収集された有害事象および検査データの観点から評価
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予測される 36 か月まで
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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単剤およびフルベストラントとの併用での経口AZD8835の薬物動態プロファイルを確立する
時間枠：静脈血サンプルは、投与前および投与後 0.25、0.5、1、2、3、4、6、8、12、24、48、および 96 時間に収集されます。正確なスケジュールは、パート A、B、C によって異なります。 、または D
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AZD8835 の濃度の決定および血漿中の AZ8835 代謝物の調査のための静脈血サンプル (2 mL) は、パート A、B、C、D で採取されます。
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静脈血サンプルは、投与前および投与後 0.25、0.5、1、2、3、4、6、8、12、24、48、および 96 時間に収集されます。正確なスケジュールは、パート A、B、C によって異なります。 、または D
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単剤またはフルベストラントとの併用で経口AZD8835の予備的な有効性と抗腫瘍活性を評価すること
時間枠：腫瘍反応は、サイクル2（8週目）の完了時に評価され、患者は8週間ごとに最大1年間、その後12週間ごとに再ステージングされます。評価は疾患が進行するまで実施する必要があります。
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客観的な腫瘍反応の分類は、完全反応、部分反応、安定した疾患、または疾患の進行に関するRECIST v1.1ガイドラインに基づいています。
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腫瘍反応は、サイクル2（8週目）の完了時に評価され、患者は8週間ごとに最大1年間、その後12週間ごとに再ステージングされます。評価は疾患が進行するまで実施する必要があります。
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経口AZD8835の単剤およびフルベストラントとの併用の薬力学的（PDc）効果を評価する
時間枠：腫瘍生検は収集されます：（1）治療前、（2）治療中の1つの時点（できればサイクル2の1日目）、および（3）研究治療の終わり（できれば病気の進行時）
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腫瘍サンプルを分析して、PRAS40リン酸化、AKTリン酸化、S6リン酸化、FOXO3a局在を評価します
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腫瘍生検は収集されます：（1）治療前、（2）治療中の1つの時点（できればサイクル2の1日目）、および（3）研究治療の終わり（できれば病気の進行時）
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協力者と研究者
ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。
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捜査官
- 主任研究者：Hendrik-Tobias Arkenau, FRCP, PhD、Sarah Cannon Research Institute, United Kingdom
研究記録日
これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。
主要日程の研究
研究開始
2014年11月1日
一次修了 (実際)
2016年7月1日
研究の完了 (実際)
2016年7月1日
試験登録日
最初に提出
2014年10月6日
QC基準を満たした最初の提出物
2014年10月6日
最初の投稿 (見積もり)
2014年10月9日
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (見積もり)
2016年10月10日
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
2016年10月7日
最終確認日
2016年10月1日
詳しくは
本研究に関する用語
キーワード
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- D6140C00001
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