Фаза I, исследование дозы для изучения безопасности и фармакокинетики AZD8835 у пациентов с запущенными солидными опухолями
7 октября 2016 г. обновлено: AstraZeneca
Фаза I, открытое, многоцентровое исследование с повышением дозы для изучения безопасности и фармакокинетики AZD8835 у пациентов с запущенными солидными опухолями
Впервые у пациентов изучали AZD8835.
Исследование состоит из четырех частей.
Часть A AZD8835 вводят в виде отдельного агента в фазе многократного возрастания дозы, чтобы исследовать уровень дозы для монотерапии.
Часть B следует за фазой многократного увеличения дозы, дополнительные пациенты с опухолями с задокументированной мутацией гена PIK3CA будут включены в фазу увеличения однократной дозы.
Часть C представляет собой вторую фазу повышения дозы, в которой пациентки в постменопаузе с положительным рецептором эстрогена (ER+), HER2-отрицательным раком молочной железы будут получать AZD8835 в комбинации с фулвестрантом.
Часть D следует за фазой комбинированного повышения дозы исследования, дополнительные пациенты в постменопаузе с ER+/HER2-отрицательным раком молочной железы с документально подтвержденной мутацией гена PIK3CA будут включены в фазу увеличения комбинированной дозы AZD8835 и фулвестранта в максимально переносимой дозе или в рекомендуемой дозе фазы II.
Обзор исследования
Статус
Завершенный
Условия
Подробное описание
AZD8835 представляет собой новую небольшую молекулу, которая ингибирует прогрессирование рака путем блокирования компонентов пути киназы PI3 p110α и p110δ.
В этом первом стационарном исследовании AZD8835 первоначально будет вводиться в качестве монотерапии пациентам с прогрессирующими солидными злокачественными опухолями. Пациентов будут лечить в начальной дозе 20 мг два раза в день (дважды в день), вводимой еженедельно в дни 1 и 4, и ее будут повышать до достижения максимально переносимой дозы (MTD) у пациентов в соответствии с дозолимитирующей токсичностью (DLT). . Схема прерывистого дозирования два раза в день, вводимая еженедельно в дни 1 и 4 пероральной композиции AZD8835, будет использоваться как оптимальная и эффективная в доклинических исследованиях, в первую очередь для определения безопасности и переносимости AZD8835. Также будут исследованы фармакокинетика (ФК) AZD8835 и потенциальная биологическая активность. В части A этого исследования AZD8835 будет вводиться в качестве единственного агента в фазе многократного возрастания дозы для изучения соответствующего уровня дозы монотерапии для клинического применения. Могут быть изучены дополнительные схемы дозирования, включая дозирование в 1-й и 2-й дни каждой недели, а не в 1-й и 4-й дни.
Заполненные фармакодинамические (PDc) когорты у выбранных пациентов с опухолями, у которых задокументированы мутации в гене фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат-3-киназы, каталитической субъединицы альфа (PIK3CA), позволят провести дальнейшую предварительную оценку биологического эффекта AZD8835 у этих пациентов.
После фазы увеличения дозы одного агента исследования дополнительные пациенты с опухолями, у которых задокументированы мутации в гене PIK3CA, будут зачислены в фазу увеличения дозы одного агента в MTD или в рекомендованную дозу Фазы II (RP2D) в график выбранной дозы (при необходимости) для дальнейшего изучения безопасности, переносимости, фармакокинетики и биологической активности в выбранной дозе (часть B).
Кроме того, будет начата дальнейшая фаза повышения дозы после соблюдения определенных заранее определенных критериев при повышении дозы одного агента, в которой пациенты в постменопаузе с положительным рецептором эстрогена (ER +), HER2-отрицательным раком молочной железы будут получать AZD8835 в комбинации с фулвестрантом (часть С). На этапе повышения комбинированной дозы исследуется соответствующий уровень комбинированной дозы для клинического применения.
После комбинированной фазы повышения дозы исследования дополнительные пациенты в постменопаузе с ER+ раком молочной железы и опухолями с документально подтвержденными мутациями гена PIK3CA будут включены в фазу увеличения дозы комбинации AZD8835 и фулвестранта на MTD или RP2D (в зависимости от ситуации) для дополнительно изучить безопасность, переносимость, фармакокинетику и биологическую активность в выбранной дозе (часть D).
Тип исследования
Интервенционный
Регистрация (Действительный)
20
Фаза
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.
Места учебы
-
-
-
Cambridge, Соединенное Королевство
- Research Site
-
London, Соединенное Королевство
- Research Site
-
London, Соединенное Королевство, W1G 6AD
- Sarah Cannon Research Institute, United Kingdom
-
Manchester, Соединенное Королевство
- Research Site
-
-
-
-
Colorado
-
Denver, Colorado, Соединенные Штаты
- Research Site
-
-
South Carolina
-
Greenville, South Carolina, Соединенные Штаты
- Research Site
-
-
Tennessee
-
Nashville, Tennessee, Соединенные Штаты
- Research Site
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Соединенные Штаты
- Research Site
-
-
Wisconsin
-
Milwaukee, Wisconsin, Соединенные Штаты
- Research Site
-
-
Критерии участия
Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
От 18 лет до 130 лет (Взрослый, Пожилой взрослый)
Принимает здоровых добровольцев
Нет
Полы, имеющие право на обучение
Все
Описание
Критерии включения:
- Часть A: Гистологическое или цитологическое подтверждение солидной опухоли и прогрессирования заболевания. Часть B: Гистологическое или цитологическое подтверждение ER-положительного, HER2-отрицательного рака молочной железы и прогрессирования заболевания или любой другой солидной опухоли с мутацией гена PIK3CA. Часть C: Гистологическое или цитологическое подтверждение ER-положительного, HER2-негативного постменопаузального рака молочной железы с местнораспространенным или метастатическим заболеванием, которое подходит для лечения фулвестрантом. Часть D: Гистологическое или цитологическое подтверждение ER-положительного, HER2-негативного постменопаузального рака молочной железы с местнораспространенным или метастатическим заболеванием, которое подходит для лечения фулвестрантом. Пациенты также должны иметь связанную с опухолью мутацию гена PIK3CA.
- Наличие архивного образца опухолевой ткани. Если архивный образец недоступен, необходимо предоставить свежую биопсию опухоли.
- По крайней мере одно измеримое поражение согласно RECIST v1.1. Тем не менее, пациенты с раком молочной железы только с заболеванием костей также имеют право на участие.
- Статус производительности ECOG 0-1.
Адекватная функция органов на исходном уровне:
- Общий билирубин сыворотки ≤ 1,5 х ВГН, АСТ/СГОТ и АЛТ/СГПТ ≤ 2,5 х ВГН или ≤ 5 х ВГН, если присутствуют метастазы в печени.
- Креатинин ≤ 1,5 x ULN, или расчетный или измеренный клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин, или клиренс креатинина в моче, измеренный за 24 часа, ≥ 50 мл/мин.
- Тромбоциты ≥ 100 x 10^9, Hb ≥ 90 г/л, ANC ≥ 1,5 x 10^9/л.
- АЧТВ ≤ 1,5 х ВГН
- Глюкоза натощак < 140 мг/дл (7,8 ммоль/л).
- Гликированный гемоглобин (HbA1c) < 8%
- Пациенты женского пола и пациенты мужского пола с партнершами женского пола детородного возраста должны использовать адекватные средства контрацепции.
Критерий исключения:
- Недавняя химиотерапия, лучевая терапия, гормональная терапия, иммунотерапия или исследуемые препараты в течение 21 дня или 5 полдней после регистрации.
- Получил паллиативную/фокальную лучевую терапию в течение 2 недель после первой дозы исследуемого лечения.
- Обширное хирургическое вмешательство ≤ 21 дня с начала приема исследуемого препарата
- Любой из следующих кардиологических критериев: ЗСН > II класса, сердечная желудочковая аритмия, требующая терапии, нестабильная стенокардия или вновь развившаяся стенокардия, интервал QTcF > 470 мс, аномальная ЭХО или MUGA на исходном уровне (ФВ ЛЖ <50%).
- Лептоменингиальная болезнь
- Часть A: Непереносимые НЯ, вызванные другими ингибиторами PI3K, двойными ингибиторами PI3K и mTOR или ингибиторами AKT. Части B, C и D: Предшествующее воздействие любого из следующего: фармакологические ингибиторы AKT, PI3K или двойной активности киназы PI3K и mTOR.
- Сильные ингибиторы и мощные индукторы CYP3A4
- Периферическая невропатия CTCAE v4.03 Степень ≥ 3
- Диарея CTCAE v4.03 Степень ≥ 2
- Острый или хронический панкреатит
- Клинически проявляющийся сахарный диабет, гестационный сахарный диабет в анамнезе и/или известная непереносимость глюкозы.
- Пациенты, которые в настоящее время получают какие-либо лекарства, которые могут удлинить интервал QT или вызвать пируэтную желудочковую тахикардию.
- Компрессия спинного мозга или метастазы в головной мозг, кроме случаев бессимптомного течения и отсутствия потребности в стероидах в течение как минимум 4 недель.
- Пациенты в комбинированных группах - известная гиперчувствительность к фулвестранту.
- Терапевтическое лечение кумадином или любым другим антикоагулянтом на основе кумарина
- Нарушение функции ЖКТ или заболевание ЖКТ, которое может препятствовать всасыванию AZD8835, или пациенты, неспособные принимать пероральные препараты
- По мнению исследователя, любые признаки тяжелого или неконтролируемого системного заболевания
- Пациенты, получавшие лечение гемопоэтическими колониестимулирующими факторами роста (например, G-CSF, GM-CSF, M-CSF) ≤ 2 недель до начала. Эритропоэтин или дарбэпоэтин разрешены, если они были начаты по крайней мере за 2 недели до въезда.
Учебный план
В этом разделе представлена подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Нерандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Часть А
AZD8835 увеличение дозы одного агента
|
AZD8835 представляет собой небольшую молекулу, которая ингибирует прогрессирование рака, блокируя компоненты пути киназы PI3.
AZD 8835 представляет собой небольшую молекулу, которая ингибирует прогрессирование рака, блокируя компоненты пути киназы PI3.
|
|
Экспериментальный: Часть Б
После увеличения дозы одного препарата (Часть A) дополнительные пациенты с мутациями в гене PIK3CA будут включены в фазу увеличения дозы одного препарата в MTD или в рекомендуемую дозу фазы II (RP2D) в выбранном графике дозирования (в зависимости от ситуации) для дополнительно изучить безопасность, переносимость, фармакокинетику и биологическую активность в выбранной дозе (часть B).
Часть B будет включать пациентов с ER+/HER2-отрицательным раком молочной железы, опухоли которых имеют мутацию гена PIK3CA, и пациентов с любыми солидными опухолями, которые имеют мутацию гена PIK3CA.
|
AZD8835 представляет собой небольшую молекулу, которая ингибирует прогрессирование рака, блокируя компоненты пути киназы PI3.
AZD 8835 представляет собой небольшую молекулу, которая ингибирует прогрессирование рака, блокируя компоненты пути киназы PI3.
|
|
Экспериментальный: Часть С
AZD8835 в сочетании с увеличением дозы фулвестранта
|
AZD8835 представляет собой небольшую молекулу, которая ингибирует прогрессирование рака, блокируя компоненты пути киназы PI3.
Фулвестрант одобрен для лечения женщин в постменопаузе с местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы ER+ после прогрессирования заболевания на фоне антиэстрогенной терапии.
Другие имена:
AZD8835 представляет собой небольшую молекулу, которая ингибирует прогрессирование рака, блокируя компоненты пути киназы PI3.
Фулвестрант одобрен для лечения женщин в постменопаузе с местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы ER+ после прогрессирования заболевания на фоне антиэстрогенной терапии.
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Часть Д
После этапа повышения комбинированной дозы исследования (часть C) дополнительные пациенты в постменопаузе с ER+/HER-отрицательным раком молочной железы и мутациями гена PIK3CA будут включены в фазу увеличения комбинированной дозы AZD8835 и фулвестранта в максимально переносимой дозе (MTD). или рекомендуемая доза фазы II (RP2D) (соответственно) для дальнейшего изучения безопасности, переносимости, фармакокинетики и биологической активности выбранной дозы (часть D).
|
AZD8835 представляет собой небольшую молекулу, которая ингибирует прогрессирование рака, блокируя компоненты пути киназы PI3.
Фулвестрант одобрен для лечения женщин в постменопаузе с местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы ER+ после прогрессирования заболевания на фоне антиэстрогенной терапии.
Другие имена:
AZD8835 представляет собой небольшую молекулу, которая ингибирует прогрессирование рака, блокируя компоненты пути киназы PI3.
Фулвестрант одобрен для лечения женщин в постменопаузе с местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы ER+ после прогрессирования заболевания на фоне антиэстрогенной терапии.
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Определите максимально переносимую дозу (MTD) или рекомендуемую дозу фазы II перорального AZD8835 в качестве монотерапии и в комбинации с фулвестрантом.
Временное ограничение: В конце одного цикла лечения
|
MTD — доза будет считаться непереносимой, и повышение дозы будет остановлено, если у 2 или более из 6 поддающихся оценке пациентов возникнет токсичность, ограничивающая дозу, на уровне дозы.
Как только непереносимая доза будет определена, MTD будет подтвержден на предыдущем уровне дозы ниже непереносимой дозы или дозе между непереносимой дозой и последней переносимой дозой, подлежащей исследованию.
Для определения MTD требуется как минимум 6 поддающихся оценке пациентов.
Рекомендуемая доза фазы II. Для определения рекомендуемой дозы необходимо минимум 6 пациентов, поддающихся оценке.
Доза будет считаться непереносимой, и повышение дозы будет остановлено, если 2 или более пациентов испытают токсичность, ограничивающую дозу, на уровне дозы.
|
В конце одного цикла лечения
|
|
Установить предварительный профиль безопасности и переносимости перорального AZD8835 в качестве монотерапии и в комбинации с фулвестрантом.
Временное ограничение: До прогнозируемых 36 месяцев
|
Оценивается с точки зрения нежелательных явлений и лабораторных данных, которые собираются для всех пациентов.
|
До прогнозируемых 36 месяцев
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Установить фармакокинетический профиль перорального AZD8835 в качестве монотерапии и в комбинации с фулвестрантом.
Временное ограничение: Образцы венозной крови будут собираться перед введением дозы и через 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 48 и 96 часов после введения дозы — точный график варьируется в зависимости от частей A, B, C. или Д
|
Образцы венозной крови (2 мл) для определения концентрации AZD8835 и исследования метаболитов AZ8835 в плазме будут взяты во время частей A, B, C, D.
|
Образцы венозной крови будут собираться перед введением дозы и через 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 48 и 96 часов после введения дозы — точный график варьируется в зависимости от частей A, B, C. или Д
|
|
Оценить предварительную эффективность и противоопухолевую активность перорального AZD8835 в качестве монотерапии или в комбинации с фулвестрантом.
Временное ограничение: Ответ опухоли будет оцениваться по завершении цикла 2 (8-я неделя), и пациенты будут повторно ставиться каждые 8 недель в течение 1 года и каждые 12 недель после этого; оценку следует проводить до прогрессирования заболевания.
|
Категоризация объективного ответа опухоли будет основываться на рекомендациях RECIST v1.1 для полного ответа, частичного ответа, стабильного заболевания или прогрессирования заболевания.
|
Ответ опухоли будет оцениваться по завершении цикла 2 (8-я неделя), и пациенты будут повторно ставиться каждые 8 недель в течение 1 года и каждые 12 недель после этого; оценку следует проводить до прогрессирования заболевания.
|
|
Оценить фармакодинамический (PDc) эффект перорального AZD8835 в качестве монотерапии и в комбинации с фулвестрантом.
Временное ограничение: Биоптаты опухоли будут собираться: (1) до лечения, (2) в один момент времени лечения (предпочтительно цикл 2, день 1) и (3) в конце исследуемого лечения (предпочтительно при прогрессировании заболевания).
|
Образцы опухоли будут проанализированы для оценки фосфорилирования PRAS40, фосфорилирования AKT, фосфорилирования S6, локализации FOXO3a.
|
Биоптаты опухоли будут собираться: (1) до лечения, (2) в один момент времени лечения (предпочтительно цикл 2, день 1) и (3) в конце исследуемого лечения (предпочтительно при прогрессировании заболевания).
|
Соавторы и исследователи
Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.
Спонсор
Следователи
- Главный следователь: Hendrik-Tobias Arkenau, FRCP, PhD, Sarah Cannon Research Institute, United Kingdom
Даты записи исследования
Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.
Изучение основных дат
Начало исследования
1 ноября 2014 г.
Первичное завершение (Действительный)
1 июля 2016 г.
Завершение исследования (Действительный)
1 июля 2016 г.
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
6 октября 2014 г.
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
6 октября 2014 г.
Первый опубликованный (Оценивать)
9 октября 2014 г.
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Оценивать)
10 октября 2016 г.
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
7 октября 2016 г.
Последняя проверка
1 октября 2016 г.
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Кожные заболевания
- Новообразования
- Новообразования по локализации
- Заболевания груди
- Новообразования молочной железы
- Физиологические эффекты лекарств
- Противоопухолевые агенты
- Гормоны, заменители гормонов и антагонисты гормонов
- Противоопухолевые агенты, гормональные
- Антагонисты гормонов
- Антагонисты эстрогена
- Антагонисты рецепторов эстрогена
- Фулвестрант
Другие идентификационные номера исследования
- D6140C00001
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .
Клинические исследования Продвинутые солидные злокачественные новообразования
-
Advanced BionicsЗавершенныйТяжелая или глубокая потеря слуха | у взрослых пользователей системы Advanced Bionics HiResolution™ Bionic Ear SystemСоединенные Штаты
-
AstraZenecaРекрутингAdv Solid Malig - H&N SCC, ATM Pro / Def NSCLC, рак желудка, молочной железы и яичниковИспания, Соединенные Штаты, Бельгия, Соединенное Королевство, Франция, Венгрия, Канада, Корея, Республика, Австралия