Faza I, badanie dawki w celu oceny bezpieczeństwa i farmakokinetyki AZD8835 u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

1. Część A: Histologiczne lub cytologiczne potwierdzenie guza litego i progresji choroby. Część B: Histologiczne lub cytologiczne potwierdzenie ER-dodatniego, HER2-ujemnego raka piersi i progresji choroby lub jakiegokolwiek innego guza litego z mutacją genu PIK3CA. Część C: Histologiczne lub cytologiczne potwierdzenie ER-dodatniego, HER2-ujemnego raka piersi po menopauzie z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi, który kwalifikuje się do leczenia fulwestrantem. Część D: Histologiczne lub cytologiczne potwierdzenie ER-dodatniego, HER2-ujemnego raka piersi po menopauzie z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi, który kwalifikuje się do leczenia fulwestrantem. Pacjenci muszą również prezentować mutację genu PIK3CA związaną z nowotworem.
2. Dostępność archiwalnej próbki tkanki nowotworowej. Jeśli próbka archiwalna nie jest dostępna, należy dostarczyć świeżą biopsję guza.
3. Co najmniej jedna mierzalna zmiana chorobowa na RECIST v1.1. Jednak kwalifikują się również pacjentki z rakiem piersi, u których występuje tylko choroba kości.
4. Stan wydajności ECOG 0-1.

5. Odpowiednia czynność narządów na początku badania:

   1. Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 x ULN oraz AST/SGOT i ALT/SGPT ≤ 2,5 x ULN lub ≤ 5 x ULN w przypadku obecności przerzutów do wątroby.
   2. Kreatynina ≤ 1,5 x GGN lub obliczony lub zmierzony klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min lub klirens kreatyniny zmierzony w ciągu 24 godzin w moczu ≥ 50 ml/min.
   3. Płytki krwi ≥ 100 x 10^9, Hb ≥ 90 g/l, ANC ≥ 1,5 x 10^9/l.
   4. aPTT ≤ 1,5 x GGN
   5. Stężenie glukozy na czczo < 140 mg/dl (7,8 mmol/l).
   6. Hemoglobina glikowana (HbA1c) < 8%
6. Pacjentki i pacjenci płci męskiej, których partnerki są w wieku rozrodczym, muszą stosować odpowiednią antykoncepcję.

Kryteria wyłączenia:

1. Niedawna chemioterapia, radioterapia, hormonoterapia, immunoterapia lub eksperymentalne leki w ciągu 21 dni lub 5 półdni od rejestracji.
2. Otrzymał radioterapię paliatywną/ogniskową w ciągu 2 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku.
3. Duża operacja ≤ 21 dni od rozpoczęcia podawania badanego leku
4. Dowolne z następujących kryteriów kardiologicznych: CHF > klasa II, komorowe zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia, niestabilna lub nowo rozpoznana dławica piersiowa, odstęp QTcF > 470 ms, nieprawidłowe ECHO lub MUGA na początku badania (LVEF <50%).
5. Choroba leptomeningalna
6. Część A: Nietolerowane zdarzenia niepożądane spowodowane innymi inhibitorami PI3K, podwójnymi inhibitorami PI3K i mTOR lub inhibitorami AKT. Części B, C i D: Wcześniejsza ekspozycja na którykolwiek z poniższych: farmakologiczne inhibitory AKT, PI3K lub podwójnej aktywności kinazy PI3K i mTOR
7. Silne inhibitory i silne induktory CYP3A4
8. Neuropatia obwodowa CTCAE v4.03 Stopień ≥ 3
9. Biegunka CTCAE v4.03 Stopień ≥ 2
10. Ostre lub przewlekłe zapalenie trzustki
11. Klinicznie manifestująca się cukrzyca, cukrzyca ciążowa w wywiadzie i/lub znana nietolerancja glukozy.
12. Pacjenci otrzymujący obecnie jakiekolwiek leki, które mogą wydłużać odstęp QT lub wywoływać Torsades de Pointes
13. Ucisk rdzenia kręgowego lub przerzuty do mózgu, chyba że są bezobjawowe i nie wymagają sterydów przez co najmniej 4 tygodnie
14. Pacjenci w ramionach leczenia skojarzonego – znana nadwrażliwość na fulwestrant
15. Leczenie terapeutyczne kumadyną lub jakimkolwiek innym antykoagulantem będącym pochodną kumaryny
16. Upośledzona funkcja przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego, która może zakłócać wchłanianie AZD8835 lub pacjenci niezdolni do przyjmowania leków doustnych
17. W ocenie badacza wszelkie objawy ciężkiej lub niekontrolowanej choroby ogólnoustrojowej
18. Pacjenci leczeni czynnikami wzrostu stymulującymi kolonie krwiotwórcze, np. G-CSF, GM-CSF, M-CSF) ≤ 2 tygodnie przed rozpoczęciem. Erytropoetyna lub darbepoetyna są dozwolone, jeśli zostały rozpoczęte co najmniej 2 tygodnie przed wejściem