Diese Seite wurde automatisch übersetzt und die Genauigkeit der Übersetzung wird nicht garantiert. Bitte wende dich an die englische Version für einen Quelltext.

Phase I, Dosisstudie zur Untersuchung der Sicherheit und Pharmakokinetik von AZD8835 bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

7. Oktober 2016 aktualisiert von: AstraZeneca

Eine offene, multizentrische Dosiseskalationsstudie der Phase I zur Untersuchung der Sicherheit und Pharmakokinetik von AZD8835 bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Erstmalige Patientenstudie mit AZD8835. Die Studie hat vier Teile. Teil A AZD8835 wird als Einzelwirkstoff in einer mehrfach ansteigenden Dosiseskalationsphase verabreicht, um die Dosishöhe für die Monotherapie zu untersuchen. Teil B folgt der Phase mit mehreren aufsteigenden Dosen, zusätzliche Patienten mit Tumoren mit dokumentierter PIK3CA-Genmutation werden in eine Expansionsphase mit Einzeldosis aufgenommen. Teil C ist eine zweite Dosiseskalationsphase, in der postmenopausale Patientinnen mit Östrogenrezeptor-positivem (ER+), HER2-negativem Brustkrebs AZD8835 in Kombination mit Fulvestrant erhalten. Teil D folgt der Eskalationsphase der Kombinationsdosis der Studie, weitere postmenopausale Patientinnen mit ER+/HER2-negativem Brustkrebs mit dokumentierter PIK3CA-Genmutation werden in eine Dosisexpansionsphase einer Kombination aus AZD8835 und Fulvestrant mit maximal verträglicher Dosis oder empfohlener Phase-II-Dosis aufgenommen.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

AZD8835 ist ein neuartiges kleines Molekül, das das Fortschreiten von Krebs hemmt, indem es die Komponenten p110α und p110δ des PI3-Kinase-Signalwegs blockiert.

In dieser erstmalig am Patienten durchgeführten Studie wird AZD8835 zunächst als Einzelwirkstoff an Patienten mit fortgeschrittenen soliden Malignomen verabreicht. Die Patienten werden mit einer Anfangsdosis von 20 mg zweimal täglich (BID) behandelt, die wöchentlich an den Tagen 1 und 4 verabreicht wird, und werden eskaliert, um eine maximal verträgliche Dosis (MTD) bei Patienten zu erreichen, die durch dosislimitierende Toxizitäten (DLTs) definiert ist. . Ein BID intermittierender Dosierungsplan, der wöchentlich an den Tagen 1 und 4 einer oralen Formulierung von AZD8835 verabreicht wird, wird verwendet, da es in nichtklinischen Studien als optimal und wirksam erachtet wird, hauptsächlich um die Sicherheit und Verträglichkeit von AZD8835 zu bestimmen. Die Pharmakokinetik (PK) von AZD8835 und die potenzielle biologische Aktivität werden ebenfalls untersucht. In Teil A dieser Studie wird AZD8835 als Einzelwirkstoff in einer mehrfach ansteigenden Dosiseskalationsphase verabreicht, um die geeignete Monotherapie-Dosis für die klinische Anwendung zu untersuchen. Zusätzliche Dosierungsschemata können Studien sein, einschließlich der Dosierung an den Tagen 1 und 2 jeder Woche, anstatt an den Tagen 1 und 4.

Nachgefüllte pharmakodynamische (PDc) Kohorten bei ausgewählten Patienten mit Tumoren, die dokumentierte Mutationen im Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat-3-kinase-Gen der katalytischen Untereinheit alpha (PIK3CA) aufweisen, werden eine weitere vorläufige Bewertung der biologischen Wirkung von AZD8835 bei diesen Patienten ermöglichen.

Nach der Einzelwirkstoff-Dosiseskalationsphase der Studie werden weitere Patienten mit Tumoren, die dokumentierte Mutationen im PIK3CA-Gen aufweisen, in eine Einzelwirkstoff-Dosisexpansionsphase mit der MTD oder der empfohlenen Phase-II-Dosis (RP2D) am aufgenommen ausgewähltes Dosierungsschema (falls zutreffend), um die Sicherheit, Verträglichkeit, PK und biologische Aktivität bei der ausgewählten Dosis weiter zu untersuchen (Teil B).

Darüber hinaus wird eine weitere Dosiseskalationsphase nach der Beobachtung spezifischer vorher festgelegter Kriterien bei der Einzelwirkstoff-Dosiseskalation eingeleitet, in der postmenopausale Patientinnen mit Östrogenrezeptor-positivem (ER+), HER2-negativem Brustkrebs AZD8835 in Kombination erhalten mit Fulvestrant (Teil C). In der Kombinationsdosis-Eskalationsphase wird die geeignete Kombinationsdosis für die klinische Anwendung untersucht.

Nach der Kombinations-Dosis-Eskalationsphase der Studie werden weitere postmenopausale Patientinnen mit ER+-Brustkrebs und Tumoren mit dokumentierten Mutationen des PIK3CA-Gens in eine AZD8835- und Fulvestrant-Kombinations-Dosis-Expansionsphase am MTD oder RP2D (je nach Bedarf) aufgenommen Untersuchen Sie die Sicherheit, Verträglichkeit, PK und biologische Aktivität bei der ausgewählten Dosis weiter (Teil D).

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

20

Phase

  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • Colorado
      • Denver, Colorado, Vereinigte Staaten
        • Research Site
    • South Carolina
      • Greenville, South Carolina, Vereinigte Staaten
        • Research Site
    • Tennessee
      • Nashville, Tennessee, Vereinigte Staaten
        • Research Site
    • Texas
      • Houston, Texas, Vereinigte Staaten
        • Research Site
    • Wisconsin
      • Milwaukee, Wisconsin, Vereinigte Staaten
        • Research Site
  • Vereinigtes Königreich
      • Cambridge, Vereinigtes Königreich
        • Research Site
      • London, Vereinigtes Königreich
        • Research Site
      • London, Vereinigtes Königreich, W1G 6AD
        • Sarah Cannon Research Institute, United Kingdom
      • Manchester, Vereinigtes Königreich
        • Research Site

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre bis 130 Jahre (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  1. Teil A: Histologische oder zytologische Bestätigung eines soliden Tumors und Fortschreiten der Krankheit. Teil B: Histologische oder zytologische Bestätigung von ER-positivem, HER2-negativem Brustkrebs und Krankheitsprogression oder jedem anderen soliden Tumor mit einer PIK3CA-Genmutation. Teil C: Histologische oder zytologische Bestätigung eines ER-positiven, HER2-negativen postmenopausalen Brustkrebses mit lokal fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung, der für eine Behandlung mit Fulvestrant geeignet ist. Teil D: Histologische oder zytologische Bestätigung eines ER-positiven, HER2-negativen postmenopausalen Brustkrebses mit lokal fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung, der für eine Behandlung mit Fulvestrant geeignet ist. Die Patienten müssen auch eine tumorbedingte Mutation des PIK3CA-Gens aufweisen.
  2. Verfügbarkeit einer archivierten Tumorgewebeprobe. Wenn keine Archivprobe verfügbar ist, muss eine frische Tumorbiopsie bereitgestellt werden.
  3. Mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST v1.1. Aber auch Brustkrebspatientinnen, die nur eine Knochenerkrankung haben, sind förderfähig.
  4. ECOG-Leistungsstatus 0-1.

  5. Angemessene Organfunktion zu Studienbeginn:

    1. Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 x ULN und AST/SGOT und ALT/SGPT ≤ 2,5 x ULN oder ≤ 5 x ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind.
    2. Kreatinin ≤ 1,5 x ULN oder berechnete oder gemessene Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min oder über 24 Stunden gemessene Kreatinin-Clearance im Urin ≥ 50 ml/min.
    3. Blutplättchen ≥ 100 x 10^9, Hb ≥ 90 g/l, ANC ≥ 1,5 x 10^9/l.
    4. aPTT ≤ 1,5 x ULN
    5. Nüchternglukose < 140 mg/dl (7,8 mmol/l).
    6. Glykiertes Hämoglobin (HbA1c) < 8 %
  6. Weibliche Patienten und männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen eine angemessene Empfängnisverhütung anwenden.

Ausschlusskriterien:

  1. Aktuelle Chemotherapie, Strahlentherapie, Hormontherapie, Immuntherapie oder Prüfpräparate innerhalb von 21 Tagen oder 5 halben Tagen nach der Einschreibung.
  2. Erhaltene palliative/fokale Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung.
  3. Größere Operation ≤ 21 Tage ab Beginn der Studienmedikation
  4. Eines der folgenden kardialen Kriterien: CHF > Klasse II, therapiebedürftige kardiale ventrikuläre Arrhythmie, instabile Angina oder neu auftretende Angina, QTcF-Intervall > 470 ms, abnormales ECHO oder MUGA zu Studienbeginn (LVEF < 50 %).
  5. Leptomeningeale Krankheit
  6. Teil A: Untolerierbare UE aufgrund anderer PI3K-Inhibitoren, dualer PI3K- und mTOR-Inhibitoren oder AKT-Inhibitoren. Teile B, C und D: Vorherige Exposition gegenüber einem der folgenden: pharmakologische Inhibitoren der AKT-, PI3K- oder dualen PI3K- und mTOR-Kinase-Aktivität
  7. Starke Inhibitoren und potente Induktoren von CYP3A4
  8. Periphere Neuropathie CTCAE v4.03 Grad ≥ 3
  9. Durchfall CTCAE v4.03 Grad ≥ 2
  10. Akute oder chronische Pankreatitis
  11. Klinisch manifester Diabetes mellitus, Schwangerschaftsdiabetes mellitus in der Vorgeschichte und/oder bekannte Glukoseintoleranz.
  12. Patienten, die derzeit Medikamente erhalten, die das QT-Intervall verlängern oder Torsade de Pointes auslösen können
  13. Kompression des Rückenmarks oder Hirnmetastasen, es sei denn, sie sind asymptomatisch und erfordern keine Steroide für mindestens 4 Wochen
  14. Patienten in den Kombinationsarmen – bekannte Überempfindlichkeit gegen Fulvestrant
  15. Therapeutische Behandlung mit Coumadin oder einem anderen von Cumarin abgeleiteten Antikoagulans
  16. Beeinträchtigte GI-Funktion oder GI-Erkrankung, die die Resorption von AZD8835 beeinträchtigen kann, oder Patienten, die keine oralen Medikamente einnehmen können
  17. Nach Beurteilung des Prüfarztes jeglicher Hinweis auf eine schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankung
  18. Patienten, die mit hämatopoetischen Kolonie-stimulierenden Wachstumsfaktoren (z. B. G-CSF, GM-CSF, M-CSF) ≤ 2 Wochen vor Beginn behandelt wurden. Erythropoetin oder Darbepoetin ist erlaubt, wenn es mindestens 2 Wochen vor der Einreise begonnen wurde

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Nicht randomisiert
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Teil A
AZD8835 Einzelwirkstoff-Dosiseskalation
Arzneimittel: AZD8835
AZD8835 ist ein kleines Molekül, das das Fortschreiten von Krebs hemmt, indem es Komponenten des PI3-Kinase-Signalwegs blockiert
Arzneimittel: AZD8835
AZD 8835 ist ein kleines Molekül, das das Fortschreiten von Krebs hemmt, indem es Komponenten des PI3-Kinase-Signalwegs blockiert
Experimental: Teil B
Nach der Einzelwirkstoff-Dosiseskalation (Teil A) werden zusätzliche Patienten mit Mutationen im PIK3CA-Gen in eine Einzelwirkstoff-Dosisexpansionsphase mit der MTD oder der empfohlenen Phase-II-Dosis (RP2D) mit dem ausgewählten Dosisschema (je nach Bedarf) aufgenommen weitere Erforschung der Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und biologischen Aktivität bei der ausgewählten Dosis (Teil B). Teil B umfasst Patienten mit ER+/HER2-negativem Brustkrebs, deren Tumore eine Mutation des PIK3CA-Gens aufweisen, sowie Patienten mit soliden Tumoren, die eine Mutation des PIK3CA-Gens aufweisen.
Arzneimittel: AZD8835
AZD8835 ist ein kleines Molekül, das das Fortschreiten von Krebs hemmt, indem es Komponenten des PI3-Kinase-Signalwegs blockiert
Arzneimittel: AZD8835
AZD 8835 ist ein kleines Molekül, das das Fortschreiten von Krebs hemmt, indem es Komponenten des PI3-Kinase-Signalwegs blockiert
Experimental: Teil C
AZD8835 in Kombination mit Fulvestrant-Dosiseskalation
Arzneimittel: AZD8835 in Kombination mit Fulvestrant
AZD8835 ist ein kleines Molekül, das das Fortschreiten von Krebs hemmt, indem es Komponenten des PI3-Kinase-Signalwegs blockiert. Fulvestrant ist für die Behandlung von postmenopausalen Frauen mit ER+ lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs nach Fortschreiten der Erkrankung während einer Antiöstrogentherapie zugelassen.
Andere Namen:
  • Faslodex
Arzneimittel: AZD8835 in Kombination mit Fulvestrant
AZD8835 ist ein kleines Molekül, das das Fortschreiten von Krebs hemmt, indem es Komponenten des PI3-Kinase-Signalwegs blockiert. Fulvestrant ist für die Behandlung von postmenopausalen Frauen mit ER+ lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs nach Fortschreiten der Erkrankung während einer Antiöstrogentherapie zugelassen
Andere Namen:
  • Faslodex
Experimental: Teil D
Nach dem Eskalationssegment der Kombinationsdosis der Studie (Teil C) werden weitere postmenopausale Patientinnen mit ER+/HER-negativem Brustkrebs und Mutationen des PIK3CA-Gens in eine Dosiserweiterungsphase der Kombination aus AZD8835 und Fulvestrant mit der maximal verträglichen Dosis (MTD) aufgenommen. oder empfohlene Phase-II-Dosis (RP2D) (falls zutreffend), um die Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und biologische Aktivität bei der ausgewählten Dosis weiter zu untersuchen (Teil D).
Arzneimittel: AZD8835 in Kombination mit Fulvestrant
AZD8835 ist ein kleines Molekül, das das Fortschreiten von Krebs hemmt, indem es Komponenten des PI3-Kinase-Signalwegs blockiert. Fulvestrant ist für die Behandlung von postmenopausalen Frauen mit ER+ lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs nach Fortschreiten der Erkrankung während einer Antiöstrogentherapie zugelassen.
Andere Namen:
  • Faslodex
Arzneimittel: AZD8835 in Kombination mit Fulvestrant
AZD8835 ist ein kleines Molekül, das das Fortschreiten von Krebs hemmt, indem es Komponenten des PI3-Kinase-Signalwegs blockiert. Fulvestrant ist für die Behandlung von postmenopausalen Frauen mit ER+ lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs nach Fortschreiten der Erkrankung während einer Antiöstrogentherapie zugelassen
Andere Namen:
  • Faslodex

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Bestimmen Sie die maximal tolerierte Dosis (MTD) oder empfohlene Phase-II-Dosis von oralem AZD8835 als Monotherapie und in Kombination mit Fulvestrant
Zeitfenster: Am Ende eines Behandlungszyklus
MTD – Eine Dosis gilt als nicht toleriert und die Dosissteigerung wird beendet, wenn bei 2 oder mehr von bis zu 6 auswertbaren Patienten eine dosislimitierende Toxizität bei einer Dosisstufe auftritt. Sobald die nicht tolerierte Dosis definiert ist, wird die MTD auf der vorherigen Dosisstufe unterhalb der nicht tolerierten Dosis bestätigt oder es kann eine Dosis zwischen der nicht tolerierten Dosis und der letzten tolerierten Dosis untersucht werden. Zur Bestimmung der MTD sind mindestens 6 auswertbare Patienten erforderlich. Empfohlene Phase-II-Dosis – Zur Bestimmung der empfohlenen Dosis sind mindestens 6 auswertbare Patienten erforderlich. Eine Dosis wird als nicht vertragen betrachtet und die Dosissteigerung wird gestoppt, wenn bei 2 oder mehr Patienten eine dosislimitierende Toxizität bei einer Dosisstufe auftritt.
Am Ende eines Behandlungszyklus
Erstellung des vorläufigen Sicherheits- und Verträglichkeitsprofils von oralem AZD8835 als Monotherapie und in Kombination mit Fulvestrant
Zeitfenster: Bis zu voraussichtlich 36 Monate
Bewertet in Bezug auf unerwünschte Ereignisse und Labordaten, die bei allen Patienten erhoben werden
Bis zu voraussichtlich 36 Monate

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Bestimmung des pharmakokinetischen Profils von oralem AZD8835 als Monotherapie und in Kombination mit Fulvestrant
Zeitfenster: Venöse Blutproben werden vor der Verabreichung und 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 48 und 96 Stunden nach der Verabreichung entnommen – der genaue Zeitplan variiert je nach Teil A, B, C , oder d
Venöse Blutproben (2 ml) zur Bestimmung der Konzentrationen von AZD8835 und zur Untersuchung von AZ8835-Metaboliten im Plasma werden während der Teile A, B, C, D entnommen
Venöse Blutproben werden vor der Verabreichung und 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 48 und 96 Stunden nach der Verabreichung entnommen – der genaue Zeitplan variiert je nach Teil A, B, C , oder d
Bewertung der vorläufigen Wirksamkeit und Antitumoraktivität von oralem AZD8835 als Monotherapie oder in Kombination mit Fulvestrant
Zeitfenster: Das Ansprechen des Tumors wird nach Abschluss von Zyklus 2 (Woche 8) beurteilt, und die Patienten werden nach jeweils 8 Wochen für bis zu 1 Jahr und danach alle 12 Wochen erneut untersucht; Untersuchungen sollten bis zum Fortschreiten der Krankheit durchgeführt werden.
Die Kategorisierung des objektiven Ansprechens des Tumors basiert auf den RECIST v1.1-Richtlinien für vollständiges Ansprechen, partielles Ansprechen, stabile Erkrankung oder Krankheitsprogression
Das Ansprechen des Tumors wird nach Abschluss von Zyklus 2 (Woche 8) beurteilt, und die Patienten werden nach jeweils 8 Wochen für bis zu 1 Jahr und danach alle 12 Wochen erneut untersucht; Untersuchungen sollten bis zum Fortschreiten der Krankheit durchgeführt werden.
Bewertung der pharmakodynamischen (PDc) Wirkung von oralem AZD8835 als Monotherapie und in Kombination mit Fulvestrant
Zeitfenster: Tumorbiopsien werden entnommen: (1) vor der Behandlung, (2) zu einem Behandlungszeitpunkt (vorzugsweise Zyklus 2 Tag 1) und (3) am Ende der Studienbehandlung (vorzugsweise bei Krankheitsprogression)
Tumorproben werden analysiert, um die PRAS40-Phosphorylierung, AKT-Phosphorylierung, S6-Phosphorylierung und FOXO3a-Lokalisierung zu beurteilen
Tumorbiopsien werden entnommen: (1) vor der Behandlung, (2) zu einem Behandlungszeitpunkt (vorzugsweise Zyklus 2 Tag 1) und (3) am Ende der Studienbehandlung (vorzugsweise bei Krankheitsprogression)

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

AstraZeneca

Ermittler

  • Hauptermittler: Hendrik-Tobias Arkenau, FRCP, PhD, Sarah Cannon Research Institute, United Kingdom

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. November 2014

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. Juli 2016

Studienabschluss (Tatsächlich)

1. Juli 2016

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

6. Oktober 2014

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

6. Oktober 2014

Zuerst gepostet (Schätzen)

9. Oktober 2014

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Schätzen)

10. Oktober 2016

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

7. Oktober 2016

Zuletzt verifiziert

1. Oktober 2016

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • D6140C00001

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

Klinische Studien zur Fortgeschrittene solide Malignome

Suchen Sie nach ähnlichen Studien

Sponsoren und Mitarbeiter

Krankheiten

Drogeninterventionen

CROs by country

CROs in Saudi Arabia

Bedingungen

Seltene Krankheiten

Drogeninterventionen

Nahrungsergänzungsmittel

Sponsor / Mitarbeiter

Standorte

3
Abonnieren