Vaihe I, annostutkimus, jossa tarkastellaan AZD8835:n turvallisuutta ja farmakokinetiikkaa potilailla, joilla on edennyt kiinteitä kasvaimia

Sisällyttämiskriteerit:

1. Osa A: Histologinen tai sytologinen vahvistus kiinteästä kasvaimesta ja taudin etenemisestä. Osa B: Histologinen tai sytologinen vahvistus ER-positiivisesta, HER2-negatiivisesta rintasyövästä ja taudin etenemisestä tai mistä tahansa muusta kiinteästä kasvaimesta, jossa on PIK3CA-geenimutaatio. Osa C: Histologinen tai sytologinen vahvistus ER-positiiviselle, HER2-negatiiviselle postmenopausaaliselle rintasyövälle, jossa on paikallisesti edennyt tai metastaattinen sairaus ja joka on kelvollinen fulvestranttihoitoon. Osa D: Histologinen tai sytologinen vahvistus ER-positiivisesta, HER2-negatiivisesta postmenopausaalisesta rintasyövästä, jossa on paikallisesti edennyt tai metastaattinen sairaus ja joka on kelvollinen fulvestranttihoitoon. Potilailla on myös oltava kasvaimeen liittyvä PIK3CA-geenin mutaatio.
2. Arkistoidun kasvainkudosnäytteen saatavuus. Jos arkistonäytettä ei ole saatavilla, on toimitettava uusi kasvainbiopsia.
3. Vähintään yksi mitattavissa oleva leesio RECIST v1.1:tä kohden. Kuitenkin myös rintasyöpäpotilaat, joilla on vain luusairaus, ovat kelpoisia.
4. ECOG-suorituskykytila ​​0-1.

5. Riittävä elimen toiminta lähtötilanteessa:

   1. Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN ja AST/SGOT ja ALT/SGPT ≤ 2,5 x ULN tai ≤ 5 x ULN, jos maksametastaaseja esiintyy.
   2. Kreatiniini ≤ 1,5 x ULN tai laskettu tai mitattu kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min tai 24 tunnin mitattu virtsan kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min.
   3. Verihiutaleet ≥ 100 x 10^9, Hb ≥ 90 g/l, ANC ≥ 1,5 x 10^9/l.
   4. aPTT ≤ 1,5 x ULN
   5. Paastoglukoosi < 140 mg/dl (7,8 mmol/L).
   6. Glykoitu hemoglobiini (HbA1c) < 8 %
6. Naispotilaiden ja miespotilaiden, joiden naiskumppani on hedelmällisessä iässä, on käytettävä asianmukaista ehkäisyä.

Poissulkemiskriteerit:

1. Viimeaikainen kemoterapia, sädehoito, hormonihoito, immunoterapia tai tutkimuslääkkeet 21 päivän tai 5 puolen päivän sisällä ilmoittautumisesta.
2. Sai palliatiivista/fokaalista sädehoitoa 2 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta.
3. Suuri leikkaus ≤ 21 päivää tutkimuslääkkeen aloittamisesta
4. Mikä tahansa seuraavista sydämen kriteereistä: CHF > luokka II, hoitoa vaativa sydämen kammioarytmia, epästabiili angina pectoris tai uusi angina pectoris, QTcF-väli > 470 ms, epänormaali ECHO tai MUGA lähtötilanteessa (LVEF < 50 %).
5. Leptomeningeaalinen sairaus
6. Osa A: Muiden PI3K-estäjien, kaksoisPI3K- ja mTOR-estäjien tai AKT-estäjien aiheuttamat sietämättömät haittavaikutukset. Osat B, C ja D: Aiempi altistuminen jollekin seuraavista: AKT:n, PI3K:n tai kaksois-PI3K- ja mTOR-kinaasiaktiivisuuden farmakologiset estäjät
7. Vahvat CYP3A4:n estäjät ja voimakkaat indusoijat
8. Perifeerinen neuropatia CTCAE v4.03, aste ≥ 3
9. Ripuli CTCAE v4.03, aste ≥ 2
10. Akuutti tai krooninen haimatulehdus
11. Kliinisesti ilmeinen diabetes mellitus, raskausajan diabetes mellitus ja/tai tunnettu glukoosi-intoleranssi.
12. Potilaat, jotka saavat parhaillaan lääkkeitä, jotka voivat pidentää QT-aikaa tai aiheuttaa Torsades de Pointes
13. Selkäytimen kompressio tai metastaasit aivoissa, elleivät ne ole oireettomia ja jotka eivät vaadi steroideja vähintään 4 viikkoon
14. Potilaat yhdistelmähaaroissa – tunnettu yliherkkyys fulvestrantille
15. Terapeuttinen hoito Coumadinilla tai millä tahansa muulla kumariinijohdannaisella antikoagulantilla
16. heikentynyt GI-toiminta tai GI-sairaus, joka voi häiritä AZD8835:n imeytymistä, tai potilaat, jotka eivät pysty ottamaan suun kautta otettavaa lääkitystä
17. Tutkijan arvion mukaan kaikki todisteet vakavasta tai hallitsemattomasta systeemisestä sairaudesta
18. Potilaat, joita on hoidettu hematopoieettisilla pesäkkeitä stimuloivilla kasvutekijöillä, kuten G-CSF, GM-CSF, M-CSF) ≤ 2 viikkoa ennen aloittamista. Erytropoietiini tai darbepoetiini on sallittu, jos se aloitettiin vähintään 2 viikkoa ennen tuloa