Estudio de dosis de fase I para analizar la seguridad y la farmacocinética de AZD8835 en pacientes con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

1. Parte A: Confirmación histológica o citológica de un tumor sólido y progresión de la enfermedad. Parte B: Confirmación histológica o citológica de cáncer de mama ER positivo, HER2 negativo y progresión de la enfermedad o cualquier otro tumor sólido con mutación del gen PIK3CA. Parte C: Confirmación histológica o citológica de cáncer de mama posmenopáusico ER positivo, HER2 negativo con enfermedad metastásica o localmente avanzada que es elegible para el tratamiento con fulvestrant. Parte D: Confirmación histológica o citológica de cáncer de mama posmenopáusico ER positivo, HER2 negativo con enfermedad metastásica o localmente avanzada que es elegible para el tratamiento con fulvestrant. Los pacientes también deben presentar una mutación relacionada con el tumor del gen PIK3CA.
2. Disponibilidad de muestra de tejido tumoral de archivo. Si la muestra de archivo no está disponible, se debe proporcionar una biopsia de tumor reciente.
3. Al menos una lesión medible según RECIST v1.1. Sin embargo, las pacientes con cáncer de mama que solo tienen enfermedad ósea también son elegibles.
4. Estado de rendimiento ECOG 0-1.

5. Función orgánica adecuada al inicio del estudio:

   1. Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x ULN y AST/SGOT y ALT/SGPT ≤ 2,5 x ULN o ≤ 5 x ULN si hay metástasis hepáticas.
   2. Creatinina ≤ 1,5 x LSN, o aclaramiento de creatinina calculado o medido ≥ 50 ml/min, o aclaramiento de creatinina en orina medido en 24 horas ≥ 50 ml/min.
   3. Plaquetas ≥ 100 x 10^9, Hb ≥ 90 g/L, ANC ≥ 1,5 x 10^9/L.
   4. TTPa ≤ 1,5 x LSN
   5. Glucosa en ayunas < 140 mg/dL (7,8 mmol/L).
   6. Hemoglobina glicosilada (HbA1c) < 8%
6. Las pacientes femeninas y los pacientes masculinos con parejas femeninas en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos adecuados.

Criterio de exclusión:

1. Quimioterapia, radioterapia, terapia hormonal, inmunoterapia o fármacos en investigación recientes dentro de los 21 días o 5 medios días desde la inscripción.
2. Recibió radioterapia paliativa/focal dentro de las 2 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
3. Cirugía mayor ≤ 21 días desde el comienzo del fármaco del estudio
4. Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos: ICC > Clase II, arritmia ventricular cardíaca que requiere tratamiento, angina inestable o angina de nueva aparición, intervalo QTcF >470 ms, ECHO o MUGA anormal al inicio (FEVI <50%).
5. Enfermedad leptomeníngea
6. Parte A: AA intolerables debido a otros inhibidores de PI3K, inhibidores duales de PI3K y mTOR o inhibidores de AKT. Partes B, C y D: exposición previa a cualquiera de los siguientes: inhibidores farmacológicos de AKT, PI3K o actividad dual de PI3K y mTOR quinasa
7. Fuertes inhibidores e inductores potentes de CYP3A4
8. Neuropatía periférica CTCAE v4.03 Grado ≥ 3
9. Diarrea CTCAE v4.03 Grado ≥ 2
10. Pancreatitis aguda o crónica
11. Diabetes mellitus clínicamente manifiesta, antecedentes de diabetes mellitus gestacional y/o intolerancia a la glucosa conocida.
12. Pacientes que actualmente reciben cualquier medicamento que tenga el potencial de prolongar el intervalo QT o inducir Torsades de Pointes
13. Compresión de la médula espinal o metástasis cerebrales a menos que sea asintomático y no requiera esteroides durante al menos 4 semanas
14. Pacientes en los brazos combinados: hipersensibilidad conocida a fulvestrant
15. Tratamiento terapéutico con Coumadin o cualquier otro anticoagulante derivado de la cumarina
16. Deterioro de la función GI o enfermedad GI que puede interferir con la absorción de AZD8835 o pacientes que no pueden tomar medicamentos orales
17. A juicio del investigador cualquier evidencia de enfermedad sistémica grave o no controlada
18. Pacientes tratados con factores de crecimiento estimulantes de colonias hematopoyéticas, p. ej., G-CSF, GM-CSF, M-CSF) ≤ 2 semanas antes del inicio. Se permite la eritropoyetina o la darbepoetina si se inició al menos 2 semanas antes de la entrada.