Fase I, dosisstudie om te kijken naar de veiligheid en farmacokinetiek van AZD8835 bij patiënten met vergevorderde solide tumoren

Inclusiecriteria:

1. Deel A: Histologische of cytologische bevestiging van een solide tumor en ziekteprogressie. Deel B: Histologische of cytologische bevestiging van ER-positieve, HER2-negatieve borstkanker en ziekteprogressie of een andere solide tumor met een PIK3CA-genmutatie. Deel C: Histologische of cytologische bevestiging van ER-positieve, HER2-negatieve postmenopauzale borstkanker met lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte die in aanmerking komt voor fulvestrantbehandeling. Deel D: Histologische of cytologische bevestiging van ER-positieve, HER2-negatieve postmenopauzale borstkanker met lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte die in aanmerking komt voor fulvestrantbehandeling. Patiënten moeten zich ook presenteren met een tumorgerelateerde mutatie van het PIK3CA-gen.
2. Beschikbaarheid van gearchiveerd tumorweefselmonster. Als er geen archiefmonster beschikbaar is, moet een nieuwe tumorbiopsie worden verstrekt.
3. Ten minste één meetbare laesie per RECIST v1.1. Borstkankerpatiënten met alleen botziekte komen echter ook in aanmerking.
4. ECOG-prestatiestatus 0-1.

5. Adequate orgaanfunctie bij baseline:

   1. Serum totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN en AST/SGOT en ALT/SGPT ≤ 2,5 x ULN of ≤ 5 x ULN als levermetastasen aanwezig zijn.
   2. Creatinine ≤ 1,5 x ULN, of berekende of gemeten creatinineklaring ≥ 50 ml/min, of 24-uurs gemeten creatinineklaring in de urine ≥ 50 ml/min.
   3. Bloedplaatjes ≥ 100 x 10^9, Hb ≥ 90 g/L, ANC ≥ 1,5 x 10^9/L.
   4. aPTT ≤ 1,5 x ULN
   5. Nuchtere glucose < 140 mg/dL (7,8 mmol/L).
   6. Geglyceerd hemoglobine (HbA1c) < 8%
6. Vrouwelijke patiënten en mannelijke patiënten met vrouwelijke partners in de vruchtbare leeftijd moeten geschikte anticonceptie gebruiken.

Uitsluitingscriteria:

1. Recente chemotherapie, radiotherapie, hormoontherapie, immunotherapie of geneesmiddelen in onderzoek binnen 21 dagen of 5 dagdelen na inschrijving.
2. Kreeg palliatieve/focale radiotherapie binnen 2 weken na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
3. Grote operatie ≤ 21 dagen vanaf het begin van het onderzoeksgeneesmiddel
4. Een van de volgende cardiale criteria: CHF > Klasse II, cardiale ventriculaire aritmie waarvoor therapie nodig is, onstabiele angina pectoris of nieuw ontstane angina pectoris, QTcF-interval > 470 ms, abnormale ECHO of MUGA bij baseline (LVEF <50%).
5. Leptomeningeale ziekte
6. Deel A: Ondraaglijke bijwerkingen door andere PI3K-remmers, dubbele PI3K- en mTOR-remmers of AKT-remmers. Deel B, C en D: eerdere blootstelling aan een van de volgende: farmacologische remmers van AKT-, PI3K- of dubbele PI3K- en mTOR-kinase-activiteit
7. Sterke remmers en krachtige inductoren van CYP3A4
8. Perifere neuropathie CTCAE v4.03 Graad ≥ 3
9. Diarree CTCAE v4.03 Graad ≥ 2
10. Acute of chronische pancreatitis
11. Klinisch manifeste diabetes mellitus, voorgeschiedenis van zwangerschapsdiabetes mellitus en/of bekende glucose-intolerantie.
12. Patiënten die momenteel medicatie krijgen die het QT-interval kan verlengen of torsades de pointes kan veroorzaken
13. Compressie van het ruggenmerg of hersenmetastasen, tenzij asymptomatisch en gedurende ten minste 4 weken geen steroïden nodig hebben
14. Patiënten in de combinatiearmen - bekende overgevoeligheid voor fulvestrant
15. Therapeutische behandeling met Coumadin of een ander van coumarine afgeleid antistollingsmiddel
16. Verminderde gastro-intestinale functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van AZD8835 kan verstoren of patiënten die geen orale medicatie kunnen innemen
17. Naar het oordeel van de onderzoeker enig bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekte
18. Patiënten behandeld met hematopoëtische koloniestimulerende groeifactoren (bijv. G-CSF, GM-CSF, M-CSF) ≤ 2 weken voor aanvang. Erytropoëtine of darbepoëtine is toegestaan ​​als hiermee ten minste 2 weken voor aanvang is begonnen