Fase I, studio sulla dose per esaminare la sicurezza e la farmacocinetica di AZD8835 in pazienti con tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

1. Parte A: conferma istologica o citologica di un tumore solido e progressione della malattia. Parte B: conferma istologica o citologica di carcinoma mammario ER positivo, HER2 negativo e progressione della malattia o qualsiasi altro tumore solido con una mutazione del gene PIK3CA. Parte C: conferma istologica o citologica di carcinoma mammario postmenopausale ER positivo, HER2 negativo con malattia localmente avanzata o metastatica idoneo al trattamento con fulvestrant. Parte D: conferma istologica o citologica di carcinoma mammario postmenopausale ER positivo, HER2 negativo con malattia localmente avanzata o metastatica idoneo al trattamento con fulvestrant. I pazienti devono anche presentare una mutazione correlata al tumore del gene PIK3CA.
2. Disponibilità di campioni di tessuto tumorale d'archivio. Se il campione d'archivio non è disponibile, deve essere fornita una nuova biopsia tumorale.
3. Almeno una lesione misurabile secondo RECIST v1.1. Tuttavia, sono ammissibili anche pazienti con carcinoma mammario con solo malattia ossea.
4. Stato delle prestazioni ECOG 0-1.

5. Adeguata funzione d'organo al basale:

   1. Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 x ULN e AST/SGOT e ALT/SGPT ≤ 2,5 x ULN o ≤ 5 x ULN se sono presenti metastasi epatiche.
   2. Creatinina ≤ 1,5 x ULN, o clearance della creatinina calcolata o misurata ≥ 50 ml/min, o clearance della creatinina urinaria misurata nelle 24 ore ≥ 50 ml/min.
   3. Piastrine ≥ 100 x 10^9, Hb ≥ 90 g/L, ANC ≥ 1,5 x 10^9/L.
   4. aPTT ≤ 1,5 x ULN
   5. Glicemia a digiuno < 140 mg/dL (7,8 mmol/L).
   6. Emoglobina glicata (HbA1c) < 8%
6. Le pazienti di sesso femminile e i pazienti di sesso maschile con partner femminili in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo adeguato.

Criteri di esclusione:

1. Chemioterapia, radioterapia, terapia ormonale, immunoterapia o farmaci sperimentali recenti entro 21 giorni o 5 mezze giornate dall'arruolamento.
2. - Ricevuto radioterapia palliativa/focale entro 2 settimane dalla prima dose del trattamento in studio.
3. Chirurgia maggiore ≤ 21 giorni dall'inizio del farmaco in studio
4. Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci: CHF > Classe II, aritmia ventricolare cardiaca che richiede terapia, angina instabile o angina di nuova insorgenza, intervallo QTcF >470 ms, ECHO o MUGA anormali al basale (LVEF <50%).
5. Malattia leptomeningea
6. Parte A: eventi avversi intollerabili dovuti ad altri inibitori PI3K, doppi inibitori PI3K e mTOR o inibitori AKT. Parti B, C e D: precedente esposizione a uno qualsiasi dei seguenti: inibitori farmacologici di AKT, PI3K o doppia attività di PI3K e mTOR chinasi
7. Forti inibitori e potenti induttori del CYP3A4
8. Neuropatia periferica CTCAE v4.03 Grado ≥ 3
9. Diarrea CTCAE v4.03 Grado ≥ 2
10. Pancreatite acuta o cronica
11. Diabete mellito clinicamente manifesto, anamnesi di diabete mellito gestazionale e/o nota intolleranza al glucosio.
12. Pazienti che stanno attualmente ricevendo qualsiasi farmaco che abbia il potenziale per prolungare l'intervallo QT o indurre torsioni di punta
13. Compressione del midollo spinale o metastasi cerebrali a meno che non siano asintomatici e non richiedano steroidi per almeno 4 settimane
14. Pazienti nei bracci di combinazione - nota ipersensibilità a fulvestrant
15. Trattamento terapeutico con Coumadin o qualsiasi altro anticoagulante cumarino-derivato
16. Funzione gastrointestinale compromessa o malattia gastrointestinale che può interferire con l'assorbimento di AZD8835 o pazienti incapaci di assumere farmaci per via orale
17. A giudizio dello sperimentatore, qualsiasi evidenza di malattia sistemica grave o incontrollata
18. Pazienti trattati con fattori di crescita stimolanti le colonie ematopoietiche (ad es. G-CSF, GM-CSF, M-CSF) ≤ 2 settimane prima dell'inizio. L'eritropoietina o la darbepoetina è consentita se è stata iniziata almeno 2 settimane prima dell'ingresso