Fase I, dosestudie for å se på sikkerheten og farmakokinetikken til AZD8835 hos pasienter med avanserte solide svulster

Inklusjonskriterier:

1. Del A: Histologisk eller cytologisk bekreftelse av en solid svulst og sykdomsprogresjon. Del B: Histologisk eller cytologisk bekreftelse av ER-positiv, HER2-negativ brystkreft og sykdomsprogresjon eller annen solid svulst med en PIK3CA-genmutasjon. Del C: Histologisk eller cytologisk bekreftelse av ER-positiv, HER2-negativ postmenopausal brystkreft med lokalt avansert eller metastatisk sykdom som er kvalifisert for fulvestrantbehandling. Del D: Histologisk eller cytologisk bekreftelse av ER-positiv, HER2-negativ postmenopausal brystkreft med lokalt avansert eller metastatisk sykdom som er kvalifisert for behandling med fulvestrant. Pasienter må også ha en tumorrelatert mutasjon av PIK3CA-genet.
2. Tilgjengelighet av arkivert tumorvevsprøve. Hvis arkivprøve ikke er tilgjengelig, må en ny tumorbiopsi leveres.
3. Minst én målbar lesjon per RECIST v1.1. Imidlertid er brystkreftpasienter med kun beinsykdom også kvalifisert.
4. ECOG Ytelsesstatus 0-1.

5. Tilstrekkelig organfunksjon ved baseline:

   1. Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN og AST/SGOT og ALT/SGPT ≤ 2,5 x ULN eller ≤ 5 x ULN hvis levermetastaser er tilstede.
   2. Kreatinin ≤ 1,5 x ULN, eller beregnet eller målt kreatininclearance ≥ 50 mL/min, eller 24-timers målt urin kreatininclearance ≥ 50 mL/min.
   3. Blodplater ≥ 100 x 10^9, Hb ≥ 90 g/L, ANC ≥ 1,5 x 10^9/L.
   4. aPTT ≤ 1,5 x ULN
   5. Fastende glukose < 140 mg/dL (7,8 mmol/L).
   6. Glykert hemoglobin (HbA1c) < 8 %
6. Kvinnelige pasienter og mannlige pasienter med kvinnelige partnere i fertil alder må bruke adekvat prevensjon.

Ekskluderingskriterier:

1. Nylig kjemoterapi, strålebehandling, hormonbehandling, immunterapi eller undersøkelsesmedisiner innen 21 dager eller 5 halve dager fra påmelding.
2. Fikk palliativ/fokal strålebehandling innen 2 uker etter første dose studiebehandling.
3. Større operasjon ≤ 21 dager fra begynnelsen av studiemedikamentet
4. Ethvert av følgende hjertekriterier: CHF > Klasse II, hjerteventrikulær arytmi som krever behandling, ustabil angina eller nyoppstått angina, QTcF-intervall >470ms, unormalt EKKO eller MUGA ved baseline (LVEF <50%).
5. Leptomeningeal sykdom
6. Del A: Uutholdelige bivirkninger på grunn av andre PI3K-hemmere, doble PI3K- og mTOR-hemmere eller AKT-hemmere. Del B, C og D: Tidligere eksponering for noen av følgende: farmakologiske hemmere av AKT-, PI3K- eller dobbel PI3K- og mTOR-kinaseaktivitet
7. Sterke hemmere og potente induktorer av CYP3A4
8. Perifer nevropati CTCAE v4.03 Grad ≥ 3
9. Diaré CTCAE v4.03 Grad ≥ 2
10. Akutt eller kronisk pankreatitt
11. Klinisk manifest diabetes mellitus, historie med svangerskapsdiabetes og/eller kjent glukoseintoleranse.
12. Pasienter som for tiden får medisiner som har potensial til å forlenge QT-intervallet eller indusere Torsades de Pointes
13. Ryggmargskompresjon eller hjernemetastaser med mindre asymptomatisk og ikke krever steroider på minst 4 uker
14. Pasienter i kombinasjonsarmene - kjent overfølsomhet for fulvestrant
15. Terapeutisk behandling med Coumadin eller andre kumarinderivater av antikoagulant
16. Nedsatt GI-funksjon eller GI-sykdom som kan forstyrre absorpsjon av AZD8835 eller pasienter som ikke kan ta orale medisiner
17. Som bedømt av etterforskeren alle bevis på alvorlig eller ukontrollert systemisk sykdom
18. Pasienter behandlet med hematopoetiske kolonistimulerende vekstfaktorer, f.eks. G-CSF, GM-CSF, M-CSF) ≤ 2 uker før start. Erytropoietin eller darbepoetin er tillatt hvis det ble initiert minst 2 uker før innreise