Fase I, dosisundersøgelse for at se på sikkerheden og farmakokinetikken af ​​AZD8835 hos patienter med avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier:

1. Del A: Histologisk eller cytologisk bekræftelse af en solid tumor og sygdomsprogression. Del B: Histologisk eller cytologisk bekræftelse af ER-positiv, HER2-negativ brystkræft og sygdomsprogression eller enhver anden solid tumor med en PIK3CA-genmutation. Del C: Histologisk eller cytologisk bekræftelse af ER-positiv, HER2-negativ postmenopausal brystcancer med lokalt fremskreden eller metastatisk sygdom, der er berettiget til behandling med fulvestrant. Del D: Histologisk eller cytologisk bekræftelse af ER-positiv, HER2-negativ postmenopausal brystcancer med lokalt fremskreden eller metastatisk sygdom, der er berettiget til behandling med fulvestrant. Patienter skal også have en tumorrelateret mutation af PIK3CA-genet.
2. Tilgængelighed af arkival tumorvævsprøve. Hvis arkivprøven ikke er tilgængelig, skal en frisk tumorbiopsi leveres.
3. Mindst én målbar læsion pr. RECIST v1.1. Brystkræftpatienter med kun knoglesygdom er dog også berettigede.
4. ECOG Performance Status 0-1.

5. Tilstrækkelig organfunktion ved baseline:

   1. Serum total bilirubin ≤ 1,5 x ULN og ASAT/SGOT og ALT/SGPT ≤ 2,5 x ULN eller ≤ 5 x ULN, hvis levermetastaser er til stede.
   2. Kreatinin ≤ 1,5 x ULN, eller beregnet eller målt kreatininclearance ≥ 50 ml/min, eller 24-timers målt urin-kreatininclearance ≥ 50 ml/min.
   3. Blodplader ≥ 100 x 10^9, Hb ≥ 90 g/L, ANC ≥ 1,5 x 10^9/L.
   4. aPTT ≤ 1,5 x ULN
   5. Fastende glukose < 140 mg/dL (7,8 mmol/L).
   6. Glyceret hæmoglobin (HbA1c) < 8 %
6. Kvindelige patienter og mandlige patienter med kvindelige partnere i den fødedygtige alder skal bruge passende prævention.

Ekskluderingskriterier:

1. Nylig kemoterapi, strålebehandling, hormonbehandling, immunterapi eller forsøgsmedicin inden for 21 dage eller 5 halve dage fra tilmelding.
2. Modtog palliativ/fokal strålebehandling inden for 2 uger efter første dosis af undersøgelsesbehandling.
3. Større operation ≤ 21 dage fra begyndelsen af ​​undersøgelseslægemidlet
4. Ethvert af følgende hjertekriterier: CHF > Klasse II, hjerteventrikulær arytmi, der kræver behandling, ustabil angina eller nyopstået angina, QTcF-interval >470ms, unormalt EKHO eller MUGA ved baseline (LVEF <50%).
5. Leptomeningeal sygdom
6. Del A: Utolerable AE'er på grund af andre PI3K-hæmmere, dobbelte PI3K- og mTOR-hæmmere eller AKT-hæmmere. Del B, C og D: Forudgående eksponering for et af følgende: farmakologiske hæmmere af AKT, PI3K eller dobbelt PI3K og mTOR kinaseaktivitet
7. Stærke inhibitorer og potente inducere af CYP3A4
8. Perifer neuropati CTCAE v4.03 Grad ≥ 3
9. Diarré CTCAE v4.03 Grad ≥ 2
10. Akut eller kronisk pancreatitis
11. Klinisk manifest diabetes mellitus, historie med svangerskabsdiabetes mellitus og/eller kendt glukoseintolerance.
12. Patienter, der i øjeblikket modtager medicin, der har potentiale til at forlænge QT-intervallet eller inducere Torsades de Pointes
13. Rygmarvskompression eller hjernemetastaser, medmindre de er asymptomatiske og ikke kræver steroider i mindst 4 uger
14. Patienter i kombinationsarmene - kendt overfølsomhed over for fulvestrant
15. Terapeutisk behandling med Coumadin eller ethvert andet antikoagulant af coumarinderivat
16. Nedsat GI-funktion eller GI-sygdom, der kan forstyrre absorptionen af ​​AZD8835 eller patienter, der ikke er i stand til at tage oral medicin
17. Som bedømt af investigator, ethvert bevis på alvorlig eller ukontrolleret systemisk sygdom
18. Patienter behandlet med hæmatopoietiske kolonistimulerende vækstfaktorer, f.eks. G-CSF, GM-CSF, M-CSF) ≤ 2 uger før start. Erythropoietin eller darbepoetin er tilladt, hvis det blev påbegyndt mindst 2 uger før indrejse