Fase I, Estudo de Dose para Observar a Segurança e a Farmacocinética do AZD8835 em Pacientes com Tumores Sólidos Avançados

Critério de inclusão:

1. Parte A: Confirmação histológica ou citológica de tumor sólido e progressão da doença. Parte B: Confirmação histológica ou citológica de câncer de mama ER positivo, HER2 negativo e progressão da doença ou qualquer outro tumor sólido com uma mutação no gene PIK3CA. Parte C: Confirmação histológica ou citológica de câncer de mama pós-menopausa ER positivo, HER2 negativo com doença localmente avançada ou metastática que é elegível para tratamento com fulvestrant. Parte D: Confirmação histológica ou citológica de câncer de mama pós-menopausa ER positivo, HER2 negativo com doença localmente avançada ou metastática que é elegível para tratamento com fulvestranto. Os pacientes também devem apresentar uma mutação relacionada ao tumor do gene PIK3CA.
2. Disponibilidade de amostra de tecido tumoral de arquivo. Se a amostra de arquivo não estiver disponível, uma nova biópsia do tumor deve ser fornecida.
3. Pelo menos uma lesão mensurável por RECIST v1.1. No entanto, pacientes com câncer de mama apenas com doença óssea também são elegíveis.
4. Status de desempenho ECOG 0-1.

5. Função adequada do órgão na linha de base:

   1. Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 x LSN e AST/SGOT e ALT/SGPT ≤ 2,5 x LSN ou ≤ 5 x LSN se houver metástases hepáticas.
   2. Creatinina ≤ 1,5 x LSN, ou depuração de creatinina calculada ou medida ≥ 50 mL/min, ou depuração de creatinina medida em 24 horas ≥ 50 mL/min.
   3. Plaquetas ≥ 100 x 10^9, Hb ≥ 90 g/L, CAN ≥ 1,5 x 10^9/L.
   4. aPTT ≤ 1,5 x LSN
   5. Glicemia em jejum < 140 mg/dL (7,8 mmol/L).
   6. Hemoglobina glicada (HbA1c) < 8%
6. Pacientes do sexo feminino e pacientes do sexo masculino com parceiras em idade fértil devem usar métodos contraceptivos adequados.

Critério de exclusão:

1. Quimioterapia, radioterapia, terapia hormonal, imunoterapia ou drogas experimentais recentes dentro de 21 dias ou 5 meios dias a partir da inscrição.
2. Recebeu radioterapia paliativa/focal dentro de 2 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo.
3. Cirurgia de grande porte ≤ 21 dias a partir do início do medicamento do estudo
4. Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos: ICC > Classe II, arritmia ventricular cardíaca que requer terapia, angina instável ou angina de início recente, intervalo QTcF >470ms, ECO ou MUGA anormal na linha de base (FEVE <50%).
5. doença leptomeníngea
6. Parte A: EAs intoleráveis ​​devido a outros inibidores de PI3K, inibidores duplos de PI3K e mTOR ou inibidores de AKT. Partes B, C e D: Exposição prévia a qualquer um dos seguintes: inibidores farmacológicos de AKT, PI3K ou atividade dupla de PI3K e mTOR quinase
7. Inibidores fortes e indutores potentes do CYP3A4
8. Neuropatia periférica CTCAE v4.03 Grau ≥ 3
9. Diarreia CTCAE v4.03 Grau ≥ 2
10. Pancreatite aguda ou crônica
11. Diabetes mellitus clinicamente manifesto, história de diabetes mellitus gestacional e/ou intolerância à glicose conhecida.
12. Pacientes recebendo atualmente qualquer medicamento que tenha o potencial de prolongar o intervalo QT ou induzir Torsades de Pointes
13. Compressão da medula espinhal ou metástases cerebrais, a menos que sejam assintomáticas e não requeiram esteróides por pelo menos 4 semanas
14. Pacientes nos braços combinados - hipersensibilidade conhecida ao fulvestranto
15. Tratamento terapêutico com Coumadin ou qualquer outro anticoagulante derivado da cumarina
16. Função GI prejudicada ou doença GI que pode interferir na absorção de AZD8835 ou pacientes incapazes de tomar medicação oral
17. A julgar pelo investigador, qualquer evidência de doença sistêmica grave ou descontrolada
18. Pacientes tratados com fatores de crescimento estimuladores de colônias hematopoiéticas, por exemplo, G-CSF, GM-CSF, M-CSF) ≤ 2 semanas antes do início. A eritropoetina ou darbepoetina é permitida se tiver sido iniciada pelo menos 2 semanas antes da entrada