Fáze I, studie dávek zaměřená na bezpečnost a farmakokinetiku AZD8835 u pacientů s pokročilými pevnými nádory

Kritéria pro zařazení:

1. Část A: Histologické nebo cytologické potvrzení solidního nádoru a progrese onemocnění. Část B: Histologické nebo cytologické potvrzení ER pozitivního, HER2 negativního karcinomu prsu a progrese onemocnění nebo jakéhokoli jiného solidního nádoru s mutací genu PIK3CA. Část C: Histologické nebo cytologické potvrzení ER pozitivního, HER2 negativního postmenopauzálního karcinomu prsu s lokálně pokročilým nebo metastatickým onemocněním, které je vhodné pro léčbu fulvestrantem. Část D: Histologické nebo cytologické potvrzení ER pozitivního, HER2 negativního postmenopauzálního karcinomu prsu s lokálně pokročilým nebo metastatickým onemocněním, které je vhodné pro léčbu fulvestrantem. Pacienti musí mít také mutaci genu PIK3CA související s nádorem.
2. Dostupnost archivního vzorku nádorové tkáně. Pokud archivní vzorek není k dispozici, musí být poskytnuta biopsie čerstvého nádoru.
3. Alespoň jedna měřitelná léze na RECIST v1.1. Nárokové jsou však také pacientky s rakovinou prsu s pouze kostním onemocněním.
4. Stav výkonu ECOG 0-1.

5. Přiměřená funkce orgánů na začátku:

   1. Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 x ULN a AST/SGOT a ALT/SGPT ≤ 2,5 x ULN nebo ≤ 5 x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy.
   2. Kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo vypočtená nebo naměřená clearance kreatininu ≥ 50 ml/min nebo 24hodinová naměřená clearance kreatininu v moči ≥ 50 ml/min.
   3. Krevní destičky ≥ 100 x 10^9, Hb ≥ 90 g/l, ANC ≥ 1,5 x 10^9/l.
   4. aPTT ≤ 1,5 x ULN
   5. Glukóza nalačno < 140 mg/dl (7,8 mmol/l).
   6. Glykovaný hemoglobin (HbA1c) < 8 %
6. Pacientky a pacientky s partnerkami ve fertilním věku musí používat vhodnou antikoncepci.

Kritéria vyloučení:

1. Nedávná chemoterapie, radioterapie, hormonální terapie, imunoterapie nebo hodnocené léky do 21 dnů nebo 5 půl dnů od zařazení.
2. Dostali paliativní/fokální radioterapii během 2 týdnů od první dávky studijní léčby.
3. Velký chirurgický zákrok ≤ 21 dnů od začátku podávání studovaného léku
4. Kterékoli z následujících srdečních kritérií: CHF > Třída II, srdeční komorová arytmie vyžadující léčbu, nestabilní angina pectoris nebo nově vzniklá angina pectoris, QTcF interval > 470 ms, abnormální ECHO nebo MUGA na začátku (LVEF < 50 %).
5. Leptomeningeální onemocnění
6. Část A: Netolerovatelné AE způsobené jinými inhibitory PI3K, duálními inhibitory PI3K a mTOR nebo inhibitory AKT. Části B, C a D: Před vystavením některému z následujících látek: farmakologické inhibitory AKT, PI3K nebo duální PI3K a mTOR kinázová aktivita
7. Silné inhibitory a silné induktory CYP3A4
8. Periferní neuropatie CTCAE v4.03 Stupeň ≥ 3
9. Průjem CTCAE v4.03 Stupeň ≥ 2
10. Akutní nebo chronická pankreatitida
11. Klinicky manifestní diabetes mellitus, anamnéza gestačního diabetes mellitus a/nebo známá glukózová intolerance.
12. Pacienti v současné době užívající jakýkoli lék, který má potenciál prodloužit QT interval nebo vyvolat Torsades de Pointes
13. Komprese míchy nebo metastázy v mozku, pokud nejsou asymptomatické a nevyžadují steroidy po dobu alespoň 4 týdnů
14. Pacienti v kombinovaných ramenech – známá přecitlivělost na fulvestrant
15. Terapeutická léčba Coumadinem nebo jakýmkoli jiným antikoagulantem odvozeným od kumarinu
16. Zhoršená funkce GI nebo onemocnění GI, které může interferovat s absorpcí AZD8835 nebo pacienti, kteří nemohou užívat perorální léky
17. Podle posouzení zkoušejícího jakékoli známky závažného nebo nekontrolovaného systémového onemocnění
18. Pacienti léčení růstovými faktory stimulujícími hematopoetické kolonie, např. G-CSF, GM-CSF, M-CSF) < 2 týdny před zahájením. Erytropoetin nebo darbepoetin jsou povoleny, pokud byly zahájeny alespoň 2 týdny před vstupem