BRAFV600 変異を有する転移性黒色腫患者の治療における断続的な LGX818 および MEK162

包含基準:

• 署名済みの書面によるインフォームド コンセント
• -B-Raf癌原遺伝子、セリン/スレオニンキナーゼ（BRAFV600）変異の存在を伴う転移性黒色腫の組織学的に確認された診断
• -東部共同腫瘍学グループ（ECOG）のパフォーマンスステータス<3
• 絶対好中球数 (ANC) >= 1.0 x 10^9/L
• 輸血なしでヘモグロビン (Hgb) >= 9 g/dL
• 血小板 (PLT) >= 90 x 10^9/L 輸血なし
• アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) および/またはアラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) = < 2.5 x 正常上限 (ULN);肝転移のある患者 =< 5 x ULN
• 総ビリルビン = < 2 x ULN、またはギルバート病の場合は < 5 ULN
• クレアチニン =< 1.5 mg/dL、または計算されたクレアチニンクリアランス (Cockcroft-Gault に従って決定) >= 50 mL/分
• -マルチゲート取得（MUGA）スキャンまたは心エコー図（ECHO）によって決定される左室駆出率（LVEF）>= 50％
• 補正 QT (QTc) 間隔 =< 480 ms
• 経口薬を服用できる
• -患者は治験責任医師によって、プロトコルに準拠するためのイニシアチブと手段を持っていると見なされます（治療とフォローアップ）
• -血清ベータ（β）陰性のヒト絨毛性ゴナドトロピン（HCG）検査（出産の可能性のある女性患者のみ） 初回投与前の72時間以内

除外基準:

• -BRAFまたはMEK阻害剤への以前の暴露
• -アクティブな中枢神経系（CNS）病変（すなわち、X線写真で不安定な症候性病変を有するもの）および/または軟髄膜転移;ただし、定位放射線療法、全脳放射線療法、または手術で治療された患者は、患者がCNS疾患の進行の証拠なしに4週間以上残っていた場合に適格です。 -患者はコルチコステロイド療法を2週間以上中止する必要があります
• -網膜静脈閉塞症（RVO）の履歴または現在の証拠、またはRVOの素因（例： コントロールされていない緑内障または高眼圧症、過粘稠度または凝固亢進症候群の病歴)
• 網膜変性疾患の病歴
• ギルバート症候群の病歴
• 他の悪性腫瘍が制御下にあると見なされ、黒色腫の標的病変が反応評価のために明確に定義されている場合、以前または同時の悪性腫瘍は除外されません。

• -次のいずれかを含む、心血管機能の障害または臨床的に重要な心血管疾患：

  • -急性冠症候群の病歴（心筋梗塞、不安定狭心症、冠動脈バイパス移植、冠動脈形成術、またはステント留置術を含む）スクリーニングの6か月未満、
  • -症候性慢性心不全、臨床的に重要な心不整脈および/または伝導異常の病歴または現在の証拠 スクリーニング前の6か月未満 心房細動および発作性上室性頻脈を除く
• 治療にもかかわらずコントロールされていない動脈性高血圧症
• -HIV（ヒト免疫不全ウイルス）、活動性B型肝炎、および/または活動性C型肝炎感染の既知の陽性血清学
• クレアチンキナーゼ（CK）の上昇に関連する神経筋障害を有する患者（炎症性ミオパシー、筋ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症など）
• -研究治療の最初の投与後に新しい激しい運動レジメンに着手することを計画している患者; MEK162 治療中は、激しい運動など、血漿 CK レベルの大幅な上昇をもたらす可能性のある筋肉活動は避ける必要があります。
• 胃腸機能障害または胃腸疾患（例：潰瘍性疾患、制御不能な吐き気、嘔吐、下痢、吸収不良症候群、小腸切除）
• -シトクロムP450、ファミリー3、サブファミリーA、ポリペプチド4（CYP3A4）の強力な阻害剤であることが知られている非局所薬を服用している患者。ただし、無作為化の少なくとも3日前に治療を中止するか、別の薬に切り替える患者は適格です
• -治験責任医師の判断で、安全性への懸念または臨床試験手順の順守により、臨床試験への患者の参加を禁忌とするその他の状態、たとえば、感染/炎症、腸閉塞、薬を飲み込めない、社会的/心理的問題など
• -治験薬を開始する3週間前に大手術を受けた患者、またはそのような処置の副作用から回復していない患者
• 妊娠中または授乳中（授乳中）の女性で、妊娠とは受胎後から妊娠終了までの女性の状態と定義され、陽性の hCG 臨床検査によって確認されます

• -出産の可能性のある女性は、生理学的に妊娠することができるすべての女性として定義されます。ただし、研究全体および治験薬の中止後8週間、避妊の非常に効果的な方法を使用している場合を除きます。非常に効果的な避妊法には次のものがあります。

  • これが患者の好みの通常のライフスタイルに沿っている場合、完全な禁酒。定期的な禁欲（例えば、カレンダー、排卵、徴候熱、排卵後の方法）および離脱は、避妊の許容される方法ではありません
  • -女性の不妊手術（子宮摘出術を伴うまたは伴わない外科的両側卵巣摘出術を受けた）または試験治療を受ける少なくとも6週間前の卵管結紮;卵巣摘出術のみの場合、女性の生殖状態がフォローアップのホルモンレベル評価によって確認された場合のみ
  • 男性の不妊手術（スクリーニングの少なくとも6か月前）;研究中の女性患者の場合、精管切除された男性パートナーはその患者の唯一のパートナーでなければなりません

  • 次の 2 つのいずれかの組み合わせ (a+b または a+c または b+c)

    • a.経口避妊、注射または埋め込みホルモン避妊法の使用、または同等の有効性を持つ他の形態のホルモン避妊法（失敗率<1％）、例えば、ホルモン膣リングまたは経皮ホルモン避妊法
    • b.子宮内避妊器具（IUD）または子宮内システム（IUS）の留置
    • c.バリア避妊法: 殺精子フォーム/ジェル/フィルム/クリーム/膣坐剤を含むコンドームまたは密閉キャップ (ダイアフラムまたは子宮頸部/ボールト キャップ)
  • 経口避妊薬を使用している場合、女性は研究治療を受ける前に同じピルで安定している必要があります
  • 注: 経口避妊薬は許可されていますが、避妊のバリア法と組み合わせて使用​​する必要があります
  • 女性は閉経後と見なされ、適切な臨床プロファイル（例： 適切な年齢、血管運動症状の病歴）、または少なくとも6週間前に外科的両側卵巣摘出術（子宮摘出術の有無にかかわらず）または卵管結紮術を受けた;卵巣摘出術のみの場合、フォローアップのホルモンレベル評価によって女性の生殖状態が確認された場合にのみ、女性は妊娠の可能性がないと見なされます。
• 薬物を服用している間、および治療を中止してから8週間の間、性交中にコンドームを使用しない限り、性的に活発な男性であり、この期間中に子供を産むべきではありません。精管切除された男性もコンドームを使用する必要があります
• -患者の情報を理解し、インフォームドコンセントを与え、研究プロトコルを遵守するか、研究を完了する能力を損なう可能性のある医学的、精神医学的、認知的またはその他の状態