Intermittierendes LGX818 und MEK162 bei der Behandlung von Patienten mit metastasierendem Melanom, die BRAFV600-Mutationen aufweisen

Einschlusskriterien:

• Unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung
• Histologisch bestätigte Diagnose eines metastasierten Melanoms mit Vorhandensein der Mutation des B-Raf-Protoonkogens, der Serin/Threonin-Kinase (BRAFV600).
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 3
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,0 x 10^9/L
• Hämoglobin (Hgb) >= 9 g/dl ohne Transfusionen
• Blutplättchen (PLT) >= 90 x 10^9/l ohne Transfusionen
• Aspartat-Aminotransferase (AST) und/oder Alanin-Aminotransferase (ALT) = < 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN); Patient mit Lebermetastasen = < 5 x ULN
• Gesamtbilirubin = < 2 x ULN oder < 5 ULN bei Gilbert-Krankheit
• Kreatinin = < 1,5 mg/dL oder berechnete Kreatinin-Clearance (bestimmt nach Cockcroft-Gault) >= 50 ml/min
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) >= 50 %, bestimmt durch einen Multigated Acquisition (MUGA)-Scan oder Echokardiogramm (ECHO)
• Korrigiertes QT (QTc)-Intervall =< 480 ms
• Kann orale Medikamente einnehmen
• Vom Prüfer wird angenommen, dass der Patient die Initiative und die Mittel hat, um das Protokoll einzuhalten (Behandlung und Nachsorge).
• Negativer Serum-Beta (β)-Test auf humanes Choriongonadotropin (HCG) (nur weibliche Patienten im gebärfähigen Alter) innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Dosis

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Exposition gegenüber BRAF- oder MEK-Inhibitoren
• Jede aktive Läsion des Zentralnervensystems (ZNS) (d. h. solche mit röntgenologisch instabilen, symptomatischen Läsionen) und/oder leptomeningeale Metastasen; Patienten, die mit stereotaktischer Strahlentherapie, Ganzhirnbestrahlung oder Operation behandelt wurden, sind jedoch förderfähig, wenn der Patient >= 4 Wochen ohne Anzeichen einer ZNS-Erkrankungsprogression blieb; Patienten müssen für >= 2 Wochen ohne Kortikosteroidtherapie sein
• Vorgeschichte oder aktueller Hinweis auf retinalen Venenverschluss (RVO) oder prädisponierende Faktoren für RVO (z. unkontrolliertes Glaukom oder Augenhochdruck, Hyperviskositäts- oder Hyperkoagulabilitätssyndrome in der Vorgeschichte)
• Vorgeschichte einer degenerativen Netzhauterkrankung
• Geschichte des Gilbert-Syndroms
• Frühere oder gleichzeitige Malignität ist kein Ausschluss, vorausgesetzt, dass die andere Malignität als unter Kontrolle angesehen wird und Zielläsionen des Melanoms für die Beurteilung des Ansprechens klar definiert sind

• Beeinträchtigte Herz-Kreislauf-Funktion oder klinisch signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich einer der folgenden:

  • Vorgeschichte akuter Koronarsyndrome (einschließlich Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, Koronararterien-Bypass-Operation, Koronarangioplastie oder Stent) < 6 Monate vor dem Screening,
  • Symptomatische chronische Herzinsuffizienz, Anamnese oder aktuelle Hinweise auf klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen und/oder Leitungsstörungen < 6 Monate vor dem Screening, außer Vorhofflimmern und paroxysmale supraventrikuläre Tachykardie
• Unkontrollierte arterielle Hypertonie trotz medizinischer Behandlung
• Bekannte positive Serologie für HIV (Human Immunodeficiency Virus), aktive Hepatitis B- und/oder aktive Hepatitis C-Infektion
• Patienten mit neuromuskulären Erkrankungen, die mit einer erhöhten Kreatinkinase (CK) einhergehen (z. B. entzündliche Myopathien, Muskeldystrophie, amyotrophe Lateralsklerose, spinale Muskelatrophie)
• Patienten, die beabsichtigen, nach der ersten Dosis der Studienbehandlung ein neues anstrengendes Trainingsprogramm zu beginnen; Während der Behandlung mit MEK162 sollten Muskelaktivitäten, wie z. B. anstrengende Übungen, die zu einem signifikanten Anstieg der Plasma-CK-Spiegel führen können, vermieden werden
• Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder Magen-Darm-Erkrankung (z. B. Ulkuskrankheit, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom, Dünndarmresektion)
• Patienten, die nicht-topische Medikamente einnehmen, von denen bekannt ist, dass sie ein starker Inhibitor von Cytochrom P450, Familie 3, Unterfamilie A, Polypeptid 4 (CYP3A4) sind; Patienten, die entweder ihre Behandlung abbrechen oder mindestens drei Tage vor der Randomisierung auf ein anderes Medikament umstellen, sind jedoch teilnahmeberechtigt
• Jeder andere Zustand, der nach Einschätzung des Prüfarztes aufgrund von Sicherheitsbedenken oder der Einhaltung der klinischen Studienverfahren gegen die Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie sprechen würde, z. B. Infektion/Entzündung, Darmverschluss, Unfähigkeit, Medikamente zu schlucken, soziale/psychologische Probleme etc.
• Patienten, die sich einer größeren Operation unterzogen haben =< 3 Wochen vor Beginn der Studienmedikation oder die sich nicht von den Nebenwirkungen eines solchen Eingriffs erholt haben
• Schwangere oder stillende (stillende) Frauen, wobei Schwangerschaft definiert ist als der Zustand einer Frau nach der Empfängnis und bis zum Ende der Schwangerschaft, bestätigt durch einen positiven hCG-Labortest

• Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, es sei denn, sie wenden während der gesamten Studie und für 8 Wochen nach Absetzen des Studienmedikaments hochwirksame Verhütungsmethoden an; Zu den hochwirksamen Verhütungsmethoden gehören:

  • Vollständige Abstinenz, wenn dies dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten entspricht; Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale, postovulatorische Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden
  • Sterilisation der Frau (beidseitige operative Ovarektomie mit oder ohne Hysterektomie) oder Tubenligatur mindestens sechs Wochen vor Einnahme des Studienmedikaments; im Falle einer alleinigen Ovarektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde
  • Sterilisation des Mannes (mindestens 6 Monate vor dem Screening); Für weibliche Patienten in der Studie sollte der vasektomierte männliche Partner der einzige Partner für diesen Patienten sein

  • Kombination einer der beiden folgenden (a+b oder a+c oder b+c)

    • A. Anwendung von oralen, injizierten oder implantierten hormonellen Verhütungsmethoden oder anderen Formen der hormonellen Empfängnisverhütung mit vergleichbarer Wirksamkeit (Versagensrate < 1 %), z. B. Hormon-Vaginalring oder transdermale Hormon-Kontrazeption
    • B. Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinpessar (IUS)
    • C. Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung: Kondom oder Verschlusskappe (Diaphragma oder Muttermund-/Gewölbekappe) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Vaginalzäpfchen
  • Im Falle einer oralen Kontrazeption sollten die Frauen vor der Einnahme des Studienmedikaments mit derselben Pille stabil sein
  • Hinweis: Orale Kontrazeptiva sind erlaubt, sollten aber in Verbindung mit einer Barrieremethode zur Empfängnisverhütung angewendet werden
  • Frauen gelten als postmenopausal und nicht gebärfähig, wenn sie 12 Monate lang eine natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem entsprechenden klinischen Profil (z. altersgemäß, vasomotorische Symptome in der Vorgeschichte) oder vor mindestens sechs Wochen eine chirurgische bilaterale Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie) oder eine Tubenligatur hatten; Im Falle einer alleinigen Ovarektomie gilt die Frau nur dann als nicht gebärfähig, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde
• Sexuell aktive Männer, es sei denn, sie verwenden während der Einnahme des Arzneimittels und für 8 Wochen nach Beendigung der Behandlung beim Geschlechtsverkehr ein Kondom und sollten in dieser Zeit kein Kind zeugen; ein Kondom muss auch von vasektomierten Männern verwendet werden
• Medizinische, psychiatrische, kognitive oder andere Erkrankungen, die die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen können, die Patienteninformationen zu verstehen, eine Einverständniserklärung abzugeben, das Studienprotokoll einzuhalten oder die Studie abzuschließen