Intermitterende LGX818 og MEK162 i behandling av pasienter med metastatisk melanom som har BRAFV600-mutasjoner

Inklusjonskriterier:

• Signert skriftlig informert samtykke
• Histologisk bekreftet diagnose av metastatisk melanom med tilstedeværelse av B-Raf proto-onkogen, serin/treoninkinase (BRAFV600) mutasjon
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus < 3
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1,0 x 10^9/L
• Hemoglobin (Hgb) >= 9 g/dL uten transfusjoner
• Blodplater (PLT) >= 90 x 10^9/L uten transfusjoner
• Aspartataminotransferase (AST) og/eller alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x øvre normalgrense (ULN); pasient med levermetastaser =< 5 x ULN
• Totalt bilirubin =< 2 x ULN, eller < 5 ULN hvis Gilberts sykdom
• Kreatinin =< 1,5 mg/dL, eller beregnet kreatininclearance (bestemt i henhold til Cockcroft-Gault) >= 50 ml/min.
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) >= 50 % som bestemt ved en multigated acquisition (MUGA) skanning eller ekkokardiogram (ECHO)
• Korrigert QT (QTc) intervall =< 480 ms
• Kunne ta orale medisiner
• Pasienten anses av etterforskeren å ha initiativ og midler til å være i samsvar med protokollen (behandling og oppfølging)
• Negativ serum beta (β) test for humant koriongonadotropin (HCG) (kun kvinnelige pasienter i fertil alder) innen 72 timer før første dose

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere eksponering for BRAF- eller MEK-hemmere
• Enhver lesjon i det aktive sentralnervesystemet (CNS) (dvs. de med radiografisk ustabile, symptomatiske lesjoner) og/eller leptomeningeale metastaser; pasienter behandlet med stereotaktisk strålebehandling, helhjernebestråling eller kirurgi er imidlertid kvalifisert dersom pasienten forble uten tegn på CNS-sykdomsprogresjon >= 4 uker; Pasienter må ha kortikosteroidbehandling i >= 2 uker
• Anamnese eller nåværende bevis på retinal veneokklusjon (RVO) eller predisponerende faktorer for RVO (f.eks. ukontrollert glaukom eller okulær hypertensjon, historie med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom)
• Historie om retinal degenerativ sykdom
• Historie om Gilberts syndrom
• Tidligere eller samtidig malignitet er ikke en eksklusjon forutsatt at den andre maligniteten anses under kontroll og mållesjoner fra melanom er klart definert for responsvurdering

• Nedsatt kardiovaskulær funksjon eller klinisk signifikante kardiovaskulære sykdommer, inkludert noen av følgende:

  • Anamnese med akutte koronarsyndromer (inkludert hjerteinfarkt, ustabil angina, koronar bypass-transplantasjon, koronar angioplastikk eller stenting) < 6 måneder før screening,
  • Symptomatisk kronisk hjertesvikt, anamnese eller aktuelle bevis på klinisk signifikant hjertearytmi og/eller ledningsavvik < 6 måneder før screening bortsett fra atrieflimmer og paroksysmal supraventrikulær takykardi
• Ukontrollert arteriell hypertensjon til tross for medisinsk behandling
• Kjent positiv serologi for HIV (humant immunsviktvirus), aktiv hepatitt B og/eller aktiv hepatitt C-infeksjon
• Pasienter som har nevromuskulære lidelser som er assosiert med forhøyet kreatinkinase (CK) (f.eks. inflammatoriske myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose, spinal muskelatrofi)
• Pasienter som planlegger å ta fatt på et nytt anstrengende treningsregime etter første dose studiebehandling; muskulære aktiviteter, for eksempel anstrengende trening, som kan føre til betydelige økninger i plasma CK-nivåer, bør unngås under behandling med MEK162
• Nedsatt gastrointestinal funksjon eller gastrointestinal sykdom (f.eks. ulcerøs sykdom, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom, tynntarmsreseksjon)
• Pasienter som tar ikke-aktuelle medisiner kjent for å være en sterk hemmer av cytokrom P450, familie 3, underfamilie A, polypeptid 4 (CYP3A4); Pasienter som enten avbryter behandlingen eller bytter til en annen medisin minst tre dager før randomisering er kvalifisert
• Enhver annen tilstand som etter etterforskerens vurdering ville kontraindisere pasientens deltakelse i den kliniske studien på grunn av sikkerhetshensyn eller overholdelse av kliniske studieprosedyrer, f.eks. infeksjon/betennelse, intestinal obstruksjon, ute av stand til å svelge medisiner, sosiale/psykologiske problemer osv.
• Pasienter som har gjennomgått større operasjoner =< 3 uker før oppstart av studiemedisin eller som ikke har kommet seg etter bivirkninger av en slik prosedyre
• Gravide eller ammende (ammende) kvinner, der graviditet er definert som tilstanden til en kvinne etter unnfangelse og frem til svangerskapets avslutning, bekreftet av en positiv hCG-laboratorietest

• Kvinner i fertil alder, definert som alle kvinner som er fysiologisk i stand til å bli gravide, med mindre de bruker svært effektive prevensjonsmetoder gjennom hele studien og i 8 uker etter seponering av studiemedikamentet; svært effektive prevensjonsmetoder inkluderer:

  • Total avholdenhet når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten; periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder
  • Kvinnelig sterilisering (har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uten hysterektomi) eller tubal ligering minst seks uker før studiebehandling; ved ooforektomi alene, kun når kvinnens reproduktive status er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering
  • Hannsterilisering (minst 6 måneder før screening); for kvinnelige pasienter i studien, bør den vasektomiserte mannlige partneren være den eneste partneren for den pasienten

  • Kombinasjon av en av de to følgende (a+b eller a+c eller b+c)

    • en. Bruk av orale, injiserte eller implanterte hormonelle prevensjonsmetoder eller andre former for hormonell prevensjon som har sammenlignbar effekt (sviktrate < 1 %), for eksempel hormon vaginal ring eller transdermal hormonprevensjon
    • b. Plassering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS)
    • c. Barriereprevensjonsmetoder: Kondom eller okklusive hette (diafragma eller cervical/hvelvhetter) med sæddrepende skum/gel/film/krem/vaginal stikkpille
  • Ved bruk av oral prevensjon bør kvinner ha vært stabile på samme pille før de tok studiebehandling
  • Merk: Orale prevensjonsmidler er tillatt, men bør brukes sammen med en barrieremetode for prevensjon
  • Kvinner anses som postmenopausale og ikke i fertil alder hvis de har hatt 12 måneder med naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f. alder passende, historie med vasomotoriske symptomer) eller har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi) eller tubal ligering for minst seks uker siden; i tilfelle av ooforektomi alene, kun når kvinnens reproduktive status er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering, anses hun som ikke i fertil alder
• Seksuelt aktive menn med mindre de bruker kondom under samleie mens de tar stoffet og i 8 uker etter avsluttet behandling og bør ikke bli far til barn i denne perioden; Det kreves at kondom brukes også av vasektomiserte menn
• Medisinske, psykiatriske, kognitive eller andre forhold som kan kompromittere pasientens evne til å forstå pasientinformasjonen, gi informert samtykke, overholde studieprotokollen eller fullføre studien