Intermitterende LGX818 og MEK162 i behandling af patienter med metastatisk melanom, der har BRAFV600-mutationer

Inklusionskriterier:

• Underskrevet skriftligt informeret samtykke
• Histologisk bekræftet diagnose af metastatisk melanom med tilstedeværelsen af ​​B-Raf proto-onkogen, serin/threoninkinase (BRAFV600) mutation
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus < 3
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1,0 x 10^9/L
• Hæmoglobin (Hgb) >= 9 g/dL uden transfusioner
• Blodplader (PLT) >= 90 x 10^9/L uden transfusioner
• Aspartataminotransferase (AST) og/eller alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x øvre normalgrænse (ULN); patient med levermetastaser =< 5 x ULN
• Total bilirubin =< 2 x ULN eller < 5 ULN hvis Gilberts sygdom
• Kreatinin =< 1,5 mg/dL eller beregnet kreatininclearance (bestemt i henhold til Cockcroft-Gault) >= 50 ml/min.
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) >= 50 % som bestemt ved en multigated acquisition (MUGA) scanning eller ekkokardiogram (ECHO)
• Korrigeret QT (QTc) interval =< 480 ms
• Kan tage oral medicin
• Patienten anses af investigator for at have initiativ og midler til at overholde protokollen (behandling og opfølgning)
• Negativ serum beta (β) test for humant choriongonadotropin (HCG) (kun kvindelig patient i den fødedygtige alder) inden for 72 timer før første dosis

Ekskluderingskriterier:

• Forudgående eksponering for BRAF- eller MEK-hæmmere
• Enhver læsion i det aktive centralnervesystem (CNS) (dvs. dem med radiografisk ustabile, symptomatiske læsioner) og/eller leptomeningeale metastaser; dog er patient behandlet med stereotaktisk strålebehandling, helhjernebestråling eller kirurgi kvalificeret, hvis patienten forblev uden tegn på CNS-sygdomsprogression >= 4 uger; patienter skal have fri for kortikosteroidbehandling i >= 2 uger
• Anamnese eller aktuelle tegn på retinal veneokklusion (RVO) eller disponerende faktorer for RVO (f.eks. ukontrolleret glaukom eller okulær hypertension, anamnese med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom)
• Anamnese med retinal degenerativ sygdom
• Historie om Gilberts syndrom
• Tidligere eller samtidig malignitet er ikke en udelukkelse, forudsat at den anden malignitet anses for at være under kontrol, og mållæsioner fra melanom er klart defineret til responsvurdering

• Nedsat kardiovaskulær funktion eller klinisk signifikante kardiovaskulære sygdomme, herunder en eller flere af følgende:

  • Anamnese med akutte koronare syndromer (inklusive myokardieinfarkt, ustabil angina, koronar bypasstransplantation, koronar angioplastik eller stenting) < 6 måneder før screening,
  • Symptomatisk kronisk hjertesvigt, historie eller aktuelle tegn på klinisk signifikant hjertearytmi og/eller ledningsabnormitet < 6 måneder før screening undtagen atrieflimren og paroxysmal supraventrikulær takykardi
• Ukontrolleret arteriel hypertension trods medicinsk behandling
• Kendt positiv serologi for HIV (humant immundefektvirus), aktiv hepatitis B og/eller aktiv hepatitis C-infektion
• Patienter, der har neuromuskulære lidelser, der er forbundet med forhøjet kreatinkinase (CK) (f.eks. inflammatoriske myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose, spinal muskelatrofi)
• Patienter, der planlægger at begynde på et nyt anstrengende træningsregime efter første dosis af undersøgelsesbehandling; muskelaktiviteter, såsom anstrengende træning, der kan resultere i betydelige stigninger i plasma CK-niveauer, bør undgås under MEK162-behandling
• Nedsat mave-tarmfunktion eller mave-tarmsygdom (f.eks. ulcerosa, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom, tyndtarmsresektion)
• Patienter, der tager ikke-topisk medicin, der vides at være en stærk hæmmer af cytochrom P450, familie 3, underfamilie A, polypeptid 4 (CYP3A4); dog er patienter, der enten afbryder deres behandling eller skifter til en anden medicin mindst tre dage før randomisering, berettigede
• Enhver anden tilstand, der efter Investigators vurdering ville kontraindicere patientens deltagelse i den kliniske undersøgelse på grund af sikkerhedsproblemer eller overholdelse af kliniske undersøgelsesprocedurer, f.eks. infektion/betændelse, intestinal obstruktion, ude af stand til at sluge medicin, sociale/psykologiske problemstillinger mv.
• Patienter, der har gennemgået en større operation =< 3 uger før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan procedure
• Gravide eller ammende (ammende) kvinder, hvor graviditet er defineret som en kvindes tilstand efter undfangelse og indtil ophør af graviditeten, bekræftet ved en positiv hCG-laboratorietest

• Kvinder i den fødedygtige alder, defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide, medmindre de bruger højeffektive præventionsmetoder under hele undersøgelsen og i 8 uger efter seponering af undersøgelseslægemidlet; højeffektive præventionsmetoder omfatter:

  • Total afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med patientens foretrukne og sædvanlige livsstil; periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder
  • Kvindelig sterilisering (har haft kirurgisk bilateral oophorektomi med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering mindst seks uger før undersøgelsesbehandling; i tilfælde af oophorektomi alene, kun når kvindens reproduktive status er bekræftet ved opfølgende hormonniveauvurdering
  • Sterilisering af mænd (mindst 6 måneder før screening); for kvindelige patienter i undersøgelsen bør den vasektomiserede mandlige partner være den eneste partner for denne patient

  • Kombination af en af ​​de to følgende (a+b eller a+c eller b+c)

    • en. Brug af orale, injicerede eller implanterede hormonelle præventionsmetoder eller andre former for hormonprævention, der har sammenlignelig effekt (fejlrate < 1%), for eksempel hormonvaginal ring eller transdermal hormonprævention
    • b. Placering af en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS)
    • c. Barrierepræventionsmetoder: Kondom eller okklusiv hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter) med sæddræbende skum/gel/film/creme/vaginal stikpille
  • I tilfælde af brug af oral prævention skulle kvinder have været stabile på den samme pille, før de tog undersøgelsesbehandling
  • Bemærk: Orale præventionsmidler er tilladt, men bør bruges sammen med en barrieremetode for prævention
  • Kvinder betragtes som postmenopausale og ikke i den fødedygtige alder, hvis de har haft 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f. aldersegnet, anamnese med vasomotoriske symptomer) eller har haft kirurgisk bilateral oophorektomi (med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering for mindst seks uger siden; i tilfælde af ooforektomi alene, anses hun kun for ikke at være i den fødedygtige alder, når kvindens reproduktionsstatus er blevet bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet
• Seksuelt aktive mænd, medmindre de bruger kondom under samleje, mens de tager stoffet og i 8 uger efter behandlingens ophør, og de bør ikke være far til et barn i denne periode; et kondom skal også bruges af vasektomerede mænd
• Medicinske, psykiatriske, kognitive eller andre tilstande, der kan kompromittere patientens evne til at forstå patientinformationen, give informeret samtykke, overholde undersøgelsesprotokollen eller fuldføre undersøgelsen