Intermitterende LGX818 en MEK162 bij de behandeling van patiënten met gemetastaseerd melanoom die BRAFV600-mutaties hebben

Inclusiecriteria:

• Ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming
• Histologisch bevestigde diagnose van gemetastaseerd melanoom met de aanwezigheid van de B-Raf proto-oncogen, serine/threonine kinase (BRAFV600) mutatie
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus < 3
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1,0 x 10^9/L
• Hemoglobine (Hgb) >= 9 g/dL zonder transfusies
• Bloedplaatjes (PLT) >= 90 x 10^9/L zonder transfusies
• Aspartaataminotransferase (AST) en/of alanineaminotransferase (ALAT) =< 2,5 x bovengrens van normaal (ULN); patiënt met levermetastasen =< 5 x ULN
• Totaal bilirubine =< 2 x ULN, of < 5 ULN bij de ziekte van Gilbert
• Creatinine =< 1,5 mg/dL, of berekende creatinineklaring (bepaald volgens Cockcroft-Gault) >= 50 ml/min
• Linker ventriculaire ejectiefractie (LVEF) >= 50% zoals bepaald door een multigated acquisitie (MUGA) scan of echocardiogram (ECHO)
• Gecorrigeerd QT (QTc)-interval =< 480 ms
• In staat om orale medicatie in te nemen
• Patiënt wordt door de onderzoeker geacht het initiatief en de middelen te hebben om het protocol na te leven (behandeling en follow-up)
• Negatieve serum bèta (β) humaan choriongonadotrofine (HCG)-test (alleen vrouwelijke patiënt die zwanger kan worden) binnen 72 uur voorafgaand aan de eerste dosis

Uitsluitingscriteria:

• Eerdere blootstelling aan BRAF- of MEK-remmers
• Elke actieve laesie van het centrale zenuwstelsel (CZS) (d.w.z. die met radiografisch onstabiele, symptomatische laesies) en/of leptomeningeale metastasen; een patiënt die is behandeld met stereotactische radiotherapie, bestraling van de gehele hersenen of een operatie komt echter in aanmerking als de patiënt >= 4 weken zonder bewijs van CZS-ziekteprogressie is gebleven; patiënten moeten >= 2 weken geen behandeling met corticosteroïden ondergaan
• Voorgeschiedenis of actueel bewijs van retinale veneuze occlusie (RVO) of predisponerende factoren voor RVO (bijv. ongecontroleerd glaucoom of oculaire hypertensie, voorgeschiedenis van hyperviscositeit of hypercoagulabiliteitssyndromen)
• Geschiedenis van retinale degeneratieve ziekte
• Geschiedenis van het syndroom van Gilbert
• Eerdere of gelijktijdige maligniteit is geen uitsluiting, op voorwaarde dat de andere maligniteit onder controle wordt beschouwd en dat doellaesies van melanoom duidelijk zijn gedefinieerd voor responsbeoordeling

• Verminderde cardiovasculaire functie of klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen, waaronder een van de volgende:

  • Voorgeschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct, instabiele angina pectoris, coronaire bypassoperatie, coronaire angioplastiek of stenting) < 6 maanden voorafgaand aan de screening,
  • Symptomatisch chronisch hartfalen, voorgeschiedenis van of huidig ​​bewijs van klinisch significante hartritmestoornissen en/of geleidingsstoornissen < 6 maanden voorafgaand aan de screening behalve atriumfibrilleren en paroxismale supraventriculaire tachycardie
• Ongecontroleerde arteriële hypertensie ondanks medische behandeling
• Bekende positieve serologie voor hiv (humaan immunodeficiëntievirus), actieve hepatitis B- en/of actieve hepatitis C-infectie
• Patiënten met neuromusculaire aandoeningen die verband houden met verhoogde creatinekinase (CK) (bijv. inflammatoire myopathieën, spierdystrofie, amyotrofische laterale sclerose, spinale musculaire atrofie)
• Patiënten die van plan zijn om na de eerste dosis studiebehandeling aan een nieuw inspannend oefenregime te beginnen; spieractiviteiten, zoals zware inspanning, die kunnen leiden tot significante verhogingen van plasma-CK-spiegels, moeten tijdens de MEK162-behandeling worden vermeden
• Aantasting van de gastro-intestinale functie of gastro-intestinale ziekte (bijv. ulceratieve ziekte, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom, dunnedarmresectie)
• Patiënten die niet-topische medicatie gebruiken waarvan bekend is dat het een sterke remmer is van cytochroom P450, familie 3, subfamilie A, polypeptide 4 (CYP3A4); patiënten die hun behandeling stopzetten of overschakelen op een ander medicijn ten minste drie dagen voorafgaand aan randomisatie komen echter in aanmerking
• Elke andere aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, een contra-indicatie zou vormen voor de deelname van de patiënt aan de klinische studie vanwege bezorgdheid over de veiligheid of naleving van klinische studieprocedures, bijv. infectie/ontsteking, darmobstructie, niet in staat om medicatie te slikken, sociale/psychische problemen, enz.
• Patiënten die een grote operatie hebben ondergaan =< 3 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of die niet zijn hersteld van de bijwerkingen van een dergelijke procedure
• Zwangere of zogende (zogende) vrouwen, waarbij zwangerschap wordt gedefinieerd als de toestand van een vrouw na de conceptie en tot het einde van de zwangerschap, bevestigd door een positieve hCG-laboratoriumtest

• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden, tenzij ze tijdens het onderzoek en gedurende 8 weken na stopzetting van het studiegeneesmiddel zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken; zeer effectieve anticonceptiemethoden zijn onder meer:

  • Totale onthouding wanneer dit in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt; periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden
  • Vrouwelijke sterilisatie (chirurgische bilaterale ovariëctomie met of zonder hysterectomie hebben ondergaan) of afbinden van de eileiders ten minste zes weken voordat ze de studiebehandeling ondergaan; in geval van alleen ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek
  • Sterilisatie man (minstens 6 maanden voorafgaand aan screening); voor vrouwelijke patiënten in het onderzoek moet de gesteriliseerde mannelijke partner de enige partner voor die patiënt zijn

  • Combinatie van een van de volgende twee (a+b of a+c of b+c)

    • A. Gebruik van orale, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptiemethoden of andere vormen van hormonale anticonceptie die vergelijkbare werkzaamheid hebben (faalpercentage < 1%), bijvoorbeeld hormonale vaginale ring of transdermale hormonale anticonceptie
    • B. Plaatsing van een intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS)
    • C. Barrièremethoden voor anticonceptie: Condoom of occlusiekapje (diafragma- of cervicale/gewelfkapjes) met zaaddodend schuim/gel/film/crème/vaginale zetpil
  • In het geval van gebruik van orale anticonceptie, zouden vrouwen stabiel moeten zijn op dezelfde pil voordat ze de studiebehandeling kregen
  • Opmerking: Orale anticonceptiva zijn toegestaan, maar moeten worden gebruikt in combinatie met een barrièremethode voor anticonceptie
  • Vrouwen worden als postmenopauzaal en niet vruchtbaar beschouwd als ze 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe hebben gehad met een geschikt klinisch profiel (bijv. geschikt voor de leeftijd, voorgeschiedenis van vasomotorische symptomen) of een chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie) of afbinden van de eileiders heeft ondergaan ten minste zes weken geleden; in het geval van alleen ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door follow-up hormoonspiegelonderzoek, wordt zij beschouwd als niet vruchtbaar
• Seksueel actieve mannen, tenzij ze een condoom gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap tijdens het gebruik van het medicijn en gedurende 8 weken na het stoppen van de behandeling, en mogen in deze periode geen kind verwekken; een condoom is vereist om ook te worden gebruikt door mannen die een vasectomie hebben ondergaan
• Medische, psychiatrische, cognitieve of andere aandoeningen die het vermogen van de patiënt kunnen aantasten om de patiëntinformatie te begrijpen, geïnformeerde toestemming te geven, het onderzoeksprotocol na te leven of het onderzoek te voltooien