Ajoittainen LGX818 ja MEK162 hoidettaessa potilaita, joilla on metastaattinen melanooma, joilla on BRAFV600-mutaatioita

Sisällyttämiskriteerit:

• Allekirjoitettu kirjallinen tietoinen suostumus
• Histologisesti vahvistettu diagnoosi metastaattisesta melanoomasta, jossa on B-Raf-proto-onkogeeni, seriini/treoniinikinaasi (BRAFV600) mutaatio
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​< 3
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1,0 x 10^9/l
• Hemoglobiini (Hgb) >= 9 g/dl ilman verensiirtoja
• Verihiutaleet (PLT) >= 90 x 10^9/l ilman verensiirtoja
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja/tai alaniiniaminotransferaasi (ALT) = < 2,5 x normaalin yläraja (ULN); potilaalla, jolla on maksametastaaseja = < 5 x ULN
• Kokonaisbilirubiini = < 2 x ULN tai < 5 ULN, jos Gilbertin tauti
• Kreatiniini = < 1,5 mg/dl tai laskettu kreatiniinipuhdistuma (määritetty Cockcroft-Gaultin mukaan) >= 50 ml/min
• Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) >= 50 % määritettynä moniportaisella hankinnalla (MUGA) tai kaikukardiogrammilla (ECHO)
• Korjattu QT-väli (QTc) =< 480 ms
• Pystyy ottamaan suun kautta otettavia lääkkeitä
• Tutkija katsoo, että potilaalla on aloite ja keinot noudattaa protokollaa (hoito ja seuranta)
• Negatiivinen seerumin beeta (β) ihmisen koriongonadotropiini (HCG) -testi (vain hedelmällisessä iässä oleva naispotilas) 72 tunnin sisällä ennen ensimmäistä annosta

Poissulkemiskriteerit:

• Aiempi altistuminen BRAF- tai MEK-estäjille
• Mikä tahansa aktiivinen keskushermoston (CNS) leesio (eli ne, joissa on radiografisesti epästabiileja, oireenmukaisia ​​vaurioita) ja/tai leptomeningeaaliset etäpesäkkeet; stereotaktisella sädehoidolla, kokoaivojen säteilyllä tai leikkauksella hoidettu potilas on kuitenkin kelvollinen, jos potilaalla ei ole merkkejä keskushermoston taudin etenemisestä >= 4 viikkoa; potilaiden on oltava poissa kortikosteroidihoidosta >= 2 viikkoa
• Aiemmat tai nykyiset todisteet verkkokalvon laskimotukosta (RVO) tai RVO:lle altistavista tekijöistä (esim. hallitsematon glaukooma tai silmän hypertensio, hyperviskositeetti- tai hyperkoagulaatio-oireyhtymä anamneesissa)
• Verkkokalvon rappeuttavan sairauden historia
• Gilbertin oireyhtymän historia
• Aiempi tai samanaikainen pahanlaatuisuus ei ole poissulkeva, jos toinen pahanlaatuinen kasvain katsotaan olevan hallinnassa ja melanooman kohdevauriot on selkeästi määritelty vasteen arvioimiseksi

• Sydän- ja verisuonijärjestelmän vajaatoiminta tai kliinisesti merkittävät sydän- ja verisuonisairaudet, mukaan lukien jokin seuraavista:

  • Aiemmat akuutit sepelvaltimon oireyhtymät (mukaan lukien sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, sepelvaltimon ohitusleikkaus, sepelvaltimon angioplastia tai stentointi) < 6 kuukautta ennen seulontaa,
  • Oireinen krooninen sydämen vajaatoiminta, aiemmat tai nykyiset todisteet kliinisesti merkittävästä sydämen rytmihäiriöstä ja/tai johtumishäiriöstä < 6 kuukautta ennen seulontaa, paitsi eteisvärinä ja paroksysmaalinen supraventrikulaarinen takykardia
• Hallitsematon verenpainetauti lääkehoidosta huolimatta
• Tunnettu positiivinen serologia HIV:lle (ihmisen immuunikatovirus), aktiiviselle hepatiitti B:lle ja/tai aktiiviselle hepatiitti C -infektiolle
• Potilaat, joilla on hermo-lihashäiriöitä, joihin liittyy kohonnut kreatiinikinaasi (CK) (esim. tulehduksellinen myopatia, lihasdystrofia, amyotrofinen lateraaliskleroosi, spinaalinen lihasatrofia)
• Potilaat, jotka suunnittelevat aloittavansa uuden rasittavan harjoitteluohjelman ensimmäisen tutkimushoidon annoksen jälkeen; MEK162-hoidon aikana tulee välttää lihastoimintaa, kuten rasittavaa harjoittelua, joka voi johtaa merkittävään plasman CK-tason nousuun.
• Ruoansulatuskanavan toiminnan heikkeneminen tai maha-suolikanavan sairaus (esim. haavainen sairaus, hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, ripuli, imeytymishäiriö, ohutsuolen resektio)
• Potilaat, jotka käyttävät ei-paikallista lääkitystä, jonka tiedetään olevan voimakas sytokromi P450:n estäjä, perhe 3, alaryhmä A, polypeptidi 4 (CYP3A4); Kuitenkin potilaat, jotka joko lopettavat hoidon tai vaihtavat toiseen lääkkeeseen vähintään kolme päivää ennen satunnaistamista, ovat kelvollisia
• Mikä tahansa muu sairaus, joka tutkijan arvion mukaan estäisi potilaan osallistumisen kliiniseen tutkimukseen turvallisuussyistä tai kliinisten tutkimusmenettelyjen noudattamisen vuoksi, esim. infektio/tulehdus, suolitukos, kyvyttömyys niellä lääkitystä, sosiaaliset/psykologiset ongelmat jne.
• Potilaat, joille on tehty suuri leikkaus = < 3 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai jotka eivät ole toipuneet tällaisen toimenpiteen sivuvaikutuksista
• Raskaana olevat tai imettävät (imettävät) naiset, joissa raskaus määritellään naisen tilaksi hedelmöittymisen jälkeen ja tiineyden päättymiseen asti, vahvistettu positiivisella hCG-laboratoriotestillä

• Hedelmällisessä iässä olevat naiset, jotka määritellään naisiksi, jotka fysiologisesti voivat tulla raskaaksi, elleivät he käytä erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä koko tutkimuksen ajan ja 8 viikon ajan tutkimuslääkkeen käytön lopettamisen jälkeen; erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä ovat:

  • Täydellinen raittius, kun tämä on potilaan suosiman ja tavanomaisen elämäntavan mukaista; säännöllinen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä
  • Naisen sterilisaatio (on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto leikatulla kohdunpoistolla tai ilman) tai munanjohtimen ligaatio vähintään kuusi viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista; pelkän munanpoiston tapauksessa vain, kun naisen lisääntymistila on vahvistettu seurantahormonitason arvioinnilla
  • Miesten sterilointi (vähintään 6 kuukautta ennen seulontaa); tutkimukseen osallistuvien naispotilaiden osalta vasektomoidun mieskumppanin tulee olla potilaan ainoa kumppani

  • Yhdistelmä kahdesta seuraavista (a+b tai a+c tai b+c)

    • a. Suun kautta otettavien, injektoitujen tai implantoitujen hormonaalisten ehkäisymenetelmien tai muiden hormonaalisten ehkäisymuotojen käyttö, joilla on vastaava teho (epäonnistumisprosentti < 1 %), esimerkiksi hormonaalinen emätinrengas tai transdermaalinen hormoniehkäisy
    • b. Kohdunsisäisen laitteen (IUD) tai kohdunsisäisen järjestelmän (IUS) asettaminen
    • c. Esteehkäisymenetelmät: Kondomi tai okklusiivinen korkki (kalvo tai kohdunkaulan/holvikorkki), jossa on siittiöitä tappavaa vaahtoa/geeliä/kalvoa/voidetta/emättimen peräpuikkoa
  • Suun kautta otettavaa ehkäisyä käytettäessä naisten olisi pitänyt olla vakaana samalla pillerillä ennen tutkimushoidon aloittamista
  • Huomautus: Suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet ovat sallittuja, mutta niitä tulee käyttää yhdessä esteen ehkäisymenetelmän kanssa
  • Naisten katsotaan olevan postmenopausaalisia, eivätkä he voi tulla raskaaksi, jos heillä on ollut 12 kuukautta luonnollista (spontaania) kuukautisia, jolla on asianmukainen kliininen profiili (esim. ikään sopiva, vasomotorisia oireita anamneesissa) tai sinulla on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto (kohdunpoiston kanssa tai ilman) tai munanjohdinsidonta vähintään kuusi viikkoa sitten; pelkän munanpoiston tapauksessa vain, kun naisen lisääntymistila on vahvistettu seurantahormonitason arvioinnilla, hänen katsotaan olevan hedelmällisessä iässä.
• Seksuaalisesti aktiiviset miehet, elleivät he käytä kondomia yhdynnän aikana lääkkeen käytön aikana ja 8 viikon ajan hoidon lopettamisen jälkeen, eivätkä he saa synnyttää lasta tänä aikana; kondomia vaaditaan myös vasektomoiduilta miehiltä
• Lääketieteelliset, psykiatriset, kognitiiviset tai muut sairaudet, jotka voivat vaarantaa potilaan kyvyn ymmärtää potilastietoja, antaa tietoon perustuvan suostumuksen, noudattaa tutkimussuunnitelmaa tai suorittaa tutkimuksen loppuun