Прерывистые LGX818 и MEK162 при лечении пациентов с метастатической меланомой, у которых есть мутации BRAFV600

Критерии включения:

• Подписанное письменное информированное согласие
• Гистологически подтвержденный диагноз метастатической меланомы с наличием мутации протоонкогена B-Raf серин/треонинкиназы (BRAFV600)
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) < 3
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1,0 x 10^9/л
• Гемоглобин (Hgb) >= 9 г/дл без переливаний
• Тромбоциты (PLT) >= 90 x 10^9/л без трансфузий
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и/или аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 2,5 x верхний предел нормы (ВГН); пациент с метастазами в печень = < 5 x ULN
• Общий билирубин = < 2 x ВГН или < 5 ВГН при болезни Жильбера
• Креатинин = < 1,5 мг/дл или расчетный клиренс креатинина (определяемый по методу Кокрофта-Голта) >= 50 мл/мин
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) >= 50 %, как определено с помощью многоканального сканирования (MUGA) или эхокардиограммы (ЭХО)
• Скорректированный интервал QT (QTc) = < 480 мс
• Возможность принимать пероральные препараты
• Исследователь считает, что пациент имеет инициативу и средства для соблюдения протокола (лечение и последующее наблюдение).
• Отрицательный тест на бета (β) хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) в сыворотке крови (только у пациенток детородного возраста) в течение 72 часов до первой дозы

Критерий исключения:

• Предшествующее воздействие ингибиторов BRAF или MEK
• Любое активное поражение центральной нервной системы (ЦНС) (т. е. с рентгенологически нестабильными симптоматическими поражениями) и/или лептоменингеальные метастазы; тем не менее, пациент, получавший стереотаксическую лучевую терапию, облучение всего головного мозга или хирургическое вмешательство, соответствует критериям, если у пациента не было признаков прогрессирования заболевания ЦНС >= 4 недель; пациенты должны отказаться от терапии кортикостероидами в течение >= 2 недель
• История или текущие данные об окклюзии вен сетчатки (ОВС) или факторы, предрасполагающие к ОВС (например, неконтролируемая глаукома или глазная гипертензия, наличие в анамнезе синдромов повышенной вязкости или гиперкоагуляции)
• История дегенеративного заболевания сетчатки
• История синдрома Жильбера
• Предыдущее или сопутствующее злокачественное новообразование не является исключением при условии, что другое злокачественное новообразование считается контролируемым, а целевые очаги меланомы четко определены для оценки ответа.

• Нарушение сердечно-сосудистой функции или клинически значимые сердечно-сосудистые заболевания, включая любое из следующего:

  • История острых коронарных синдромов (включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, аортокоронарное шунтирование, коронарную ангиопластику или стентирование) < 6 месяцев до скрининга,
  • Симптоматическая хроническая сердечная недостаточность, анамнез или текущие данные о клинически значимой сердечной аритмии и/или нарушении проводимости менее 6 месяцев до скрининга, за исключением мерцательной аритмии и пароксизмальной суправентрикулярной тахикардии
• Неконтролируемая артериальная гипертензия, несмотря на медикаментозное лечение
• Известный положительный серологический анализ на ВИЧ (вирус иммунодефицита человека), активный гепатит В и/или активный гепатит С.
• Пациенты с нервно-мышечными расстройствами, связанными с повышением уровня креатинкиназы (КК) (например, воспалительные миопатии, мышечная дистрофия, боковой амиотрофический склероз, спинальная мышечная атрофия)
• Пациенты, которые планируют приступить к новому режиму интенсивных физических упражнений после первой дозы исследуемого препарата; Во время лечения MEK162 следует избегать мышечной активности, такой как напряженные упражнения, которые могут привести к значительному повышению уровня CK в плазме.
• Нарушение функции желудочно-кишечного тракта или желудочно-кишечные заболевания (например, язвенная болезнь, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции, резекция тонкой кишки)
• Пациенты, принимающие неместные лекарства, которые, как известно, являются сильным ингибитором цитохрома P450, семейства 3, подсемейства A, полипептида 4 (CYP3A4); однако пациенты, которые либо прекращают лечение, либо переходят на другое лекарство по крайней мере за три дня до рандомизации, имеют право на участие.
• Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, является противопоказанием для участия пациента в клиническом исследовании из соображений безопасности или соблюдения процедур клинического исследования, например, инфекция/воспаление, кишечная непроходимость, неспособность проглотить лекарство, социальные/психологические проблемы и т.д.
• Пациенты, перенесшие серьезную операцию =< 3 недель до начала приема исследуемого препарата или не оправившиеся от побочных эффектов такой процедуры.
• Беременные или кормящие (кормящие) женщины, где беременность определяется как состояние женщины после зачатия и до прекращения беременности, подтвержденное положительным лабораторным тестом на ХГЧ

• Женщины детородного возраста, определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть, если только они не используют высокоэффективные методы контрацепции на протяжении всего исследования и в течение 8 недель после прекращения приема исследуемого препарата; К высокоэффективным методам контрацепции относятся:

  • Полное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни пациента; периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции
  • Женская стерилизация (перенесшая хирургическую двустороннюю овариэктомию с гистерэктомией или без нее) или перевязка маточных труб не менее чем за шесть недель до начала лечения в рамках исследования; в случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов
  • Мужская стерилизация (не менее чем за 6 месяцев до скрининга); для пациентов-женщин, участвующих в исследовании, партнер-мужчина, подвергшийся вазэктомии, должен быть единственным партнером для этого пациента.

  • Комбинация любого из двух следующих (a+b или a+c или b+c)

    • а. Использование пероральных, инъекционных или имплантированных гормональных методов контрацепции или других форм гормональной контрацепции, которые имеют сравнимую эффективность (частота неудач <1%), например гормональное вагинальное кольцо или трансдермальная гормональная контрацепция.
    • б. Установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС)
    • в. Барьерные методы контрацепции: презерватив или окклюзионный колпачок (диафрагма или цервикальный/сводчатый колпачок) со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/вагинальным суппозиторием.
  • В случае использования оральной контрацепции женщины должны были быть стабильными на той же таблетке до начала приема исследуемого препарата.
  • Примечание. Оральные контрацептивы разрешены, но их следует использовать в сочетании с барьерным методом контрацепции.
  • Женщины считаются находящимися в постменопаузе и не способными к деторождению, если у них в течение 12 месяцев была естественная (спонтанная) аменорея с соответствующим клиническим профилем (например, соответствующий возрасту, наличие вазомоторных симптомов в анамнезе) или хирургическая двусторонняя овариэктомия (с гистерэктомией или без нее) или перевязка маточных труб не менее шести недель назад; в случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины был подтвержден последующей оценкой уровня гормонов, считается, что она не имеет детородного потенциала
• Сексуально активные мужчины, если они не используют презерватив во время полового акта во время приема препарата и в течение 8 недель после прекращения лечения, и не должны иметь ребенка в этот период; презерватив также требуется мужчинам, перенесшим вазэктомию.
• Медицинские, психиатрические, когнитивные или другие состояния, которые могут поставить под угрозу способность пациента понимать информацию о пациенте, давать информированное согласие, соблюдать протокол исследования или завершить исследование.